BETALACTÁMICOS

1. BETALACTÁMICOS Antibióticos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana. Todos poseen en su estructura un anillo betalactámico.

2. Subgrupos de betalactámicos • Penicilinas G, V Aminopenicilinas Ureidopenicilinas • Cefalosporinas 4 generaciones • Carbapenems Imipenem Meropenem • Monobactam Aztreonam

3. Peniclinas G y V • Cubren bien cocos +, excepto S.Aureus • Peni G es mas efectiva para Neisseria y algunos anaerobios ( clostridiums), tambien para cocos – (todos los streptos menos el enterococo) • No cubre B.fragiles • Ninguna penicilina cubre amebas, hongos, ricketsias, plasmodios o virus.

4. V.o se abs 33% en tgi. La disminución de jugo gástrico dá > abs. Cmax: 30-60min Los alimentos interfieren con la abs. Excreción renal: el 60-90% de 1 dosis se excreta en orina en la 1era hora (sec. Tub). Es mas estable en el pH ácido y tiene > abs. La Cmax que alcanza es 2 a 3 veces > Excreción renal I.M: Cmax 15-30 min hay preparados de liberación prolongada ( proc,benzatínica) G V

5. G y V • Ambas tienen unión a proteínas plasmáticas del 60%. • Concentran en bilis, riñón, semen, líquido sinovial, linfa, intestinos, LCR (sólo cuando hay proceso inflamatorio, si pasa se excreta por transporte activo, que a su vez, éste puede inhibirse con probenecid y dar convulsiones) • La dosis debe ajustarse en diálisis, IR, IH

6. Usos terapeúticos • Faringitis por EBHGA • Neumonías de la comunidad no complicadas con gérmen sensible • Meningitis (cubre Listeria M.) • Profilaxis en hacinados- internados. • Profilaxis para recurrencias de fiebre reumática • Profilaxis para maniobras quirúrgicas en paciente con valvulopatías.

7. Ureidopeniclinas: piperacilina • Cubre Pseudomona, Proteus y B.fragiles • Siempre se usa asociada a tazobactam (ibl) • Tiene el espectro más amplio de todas las penicilinas • Concentra muy bien en bilis • Se usa para infecciones graves por gram – en ámbito intrahospitalario!!! • Se administra via parenteral

8. Es estable en pH ácido Cmax: 2hs La abs se modifica con los alimentos T1/2: 80 min Concentra en bilis Pasa por circulación enterohepática Se excreta tb por heces Tiene >abs v.o Espectro idéntico (ésta cubre ademas Shigella) Dá menos efectos adversos GI Se une 20% a proteínas plasmáticas Se excreta en forma activa por orina Ampicilina vs Amoxicilina

9. Efectos Adversos • Hipersensibilidad: rash, erupción, urticaria, fiebre, BC, vasculitis, anafilaxia ( pueden persistir hasta 1 semana) • Letal: hipotensión repentina y profunda con muerte rápida. • Otros comunes: colitis pseudomembranosa, TGI, nefritis intersticial,transaminasas, anemia, neutropenia, convulsiones.

10. CEFALOSPORINAS Se dividen en 4 generaciones según su espectro.

11. Cubren bien gram + (strepto y SAMS) y moderadamente gram- NO: enterococo, S. Epidermidis, SAMR La t1/2 es de 50 min a 2 hs. No se metaboliza y se excreta por orina Via oral: cefalexina y cefadroxil Via endovenosa: cefalotina y cefazolina Via i.m: cefazolina Cefalosporinas de 1º

12. Cubren gram + y un poco más de gram – que las de 1º Cubren bien: E.Coli, Klebsiella, Proteus M. Moraxella Se dividen en 2 grupos a) cubre B.fragiles b) no cubre “ “ Grupo a): cefotetán ( e.v, 2g c/12h, t1/2: 3hs); cefoxitina (e.v, 2g c/4h, t1/2 40 min); cefmetazol. Gurpo b): cefamadol (e.v, t1/2 45min), cefonicid (e.v, 2g/día, t1/2: 4hs), cefaclor (v.o 1g c/8h 40´), cefuroxima ( e.v 3g c/8h y v.o 500mg c/12h 90´) Cefalosporinas de 2º

13. Menos activas para gram + y > actividad para enterobacterias productoras de betalactamasas. SI: Serratia, gonococo, neumococo, pyogenes y S. Aureus Se dividen de 2 grupos a) no cubre Ps. Au b) cubre Ps. Au Grupo a): cefotaxima (e.v 2g c/4h t1/2 1h). Ceftriaxona (e.v 2g c/12-24h t1/2 8), ceftizoxime (e.v 3g c/8h t1/2 1.6hs) Grupo b): ceftazidima (e.v 2g c/8h t1/2 2hs), cefoperazona: e.v 2g c/6-8 hs, t1/2 2hs, no ajustar en IR, si en IH, dar c/vit K, dá disulfiram Cefalosporinas de 3º

14. Cefalosporinas de 4º • Su mejor espectro son los bacilos gram – aerobios resistentes a las de 3º • Requiere ajustar dosis en IR • Se excreta por orina y alcanza altas concentraciones en LCR • CEFEPIMA: es e.v, 2g c/12 hs y t1/2 2hs. • Uso intrahospitalario!!!!

15. Consideraciones: • NINGUNA cefalosporina sirve para cubrir: • Listeria Monocytogenes • SAMR • Xantomona ( stenotrofomona maltófila) • Acinetobacter • Campilobacter jejuni

16. Efectos adversos • Hipersensibilidad: fiebre, urticaria, eosinofilia, BC, anafilaxia ( considerar el antecedente de alergia a penicilinas) • Nefrotoxicidad: dá necrosis tubular aguda, por eso NO asociarlo con gentamicina!!!! • Diarrea, y asociado con alcohol-disulfiram • Granulocitopenia, disfunción plaquetaria e hipoprotrombinemia -dar vitamina K

17. Usos terapeúticos • 1º: infección de piel, TCS, partes blandas e inefección urinaria baja. • 2º: infección respiratoria, EPI, pie diabético y profilaxis quirúrgica cubriendo anaerobios • 3º: neumonías, meningitis, gonorrea e infecciones graves. • 4º: tratamiento empírico de infecciones intrahospitalarias!!

18. CARBAPENEMS Son distintos de las penicilinas en su estructura química. Tienen un espectro mayor que el resto de los betalactámicos

19. Cubre: strepto, stafilo, enterococo, anaerobios (b.fragiles), Ps.Au, acinetobacter. Siempre e.v, asociado con cilastatina, t1/2 1h El 70% se recupera en orina, ajustar en IR Ef. Adv: Hs, naúseas, vómitos, convulsiones. Uso intrahospitalario Es muy similar, pero su espectro tiene menor actividad para cocos +. No tiene que asociarse con cilastatina. Dá menos convulsiones Ninguno de los 2 debe ser usado como único tto para Ps. Au. Imipenem vs Meropenem

20. MONOBACTAM Es muy distinto de los betalactámicos. Se asemeja a un aminoglucósido

21. Aztreonam • No cubre bien gram + ni anaerobios. • Si cubre muy bien gram -, Ps. Au, H.I., enterobacter, gonococo. • Se dá i.m o e.v, a dosis de 2g c/6hs, t1/2 90´ • Se excreta casi todo por orina • NO importa si el paciente es alérgico a la penicilina

22. FILMINAS PENICILINAS, CEFALOSPORINAS Y CARBAPENEMS

23. Espectro simil a peni G + E.coli, H.I, enterococo Aminopenicilinas Ácido resistentes Lábiles a penicilinasas Baja unión a proteínas plasmáticas T ½ 1,5h amoxicilina ampicilina Fracción BD > 90% no modificada por alimentos BD menor por alimentos > Pico plasmático

24. PENICILINASMecanismo de acción Unión covalente a PBP Transpeptidasa – Carboxipeptidasa Gram +: PBP 1,2, 4 Gram -: PBP 5,6 ( Alto PM) (-) Sintesis peptidoglicano Activación de autolisinas (-) Formación enlaces Cruzados (fase final) Pérdida inhibidor

25. Ácido resistentes bactericidas Via oral Y parenteral Resistencia por inactivación Por betalactamasas Ácido Lábiles Muy alto indice De seguridad Excreción renal Inductores de la penicilinasa Del stafilococo filtración PENICILINAS Secreción tubular Ef. Adv tipo inmunológico No pasan a LCR Con meninges normales Ácidos de Pk bajo - T1/2 0,5 a 1,5 h Independiante de La fracción ligada A prot. plasmáticas probenecid

26. RESISTENCIA POR INACTIVACION POR BETALACTAMASAS ALTO INDICE DE SEGURIDAD BACTERICIDAS CEFALOSPORINAS POTENCIALIDAD NEFROTOXICA REACCIONES ADVERSAS TIPO INMUNOLOGICO POTENCIACION CON OTROS NEFROTOXICOS ALERGIA CRUZADA CON PENICILINAS

27. LABIL A PENICILINASA ACIDO LABIL VIDA MEDIA 0,5 HS ESPECTRO: Strepto Stafilo Neumococo Meningococo Espiroquetas Clostridium (no C.difficile) PENICILINA G SALES POTASICA SODICA LIBERACION PROLONGADA PROCAINICA- BENZATINICA La mas alergizante

28. INHIBEN BETALACTAMASAS ESTRUCTURA BETALACTAMICA ALGO MAS POTENTE ACIDO CLAVULANICO SULBACTAM INDUCTOR DE BETALACTAMASAS DEMOSTRARON EFICACIA CON AMINO Y UREIDO PENICILINAS ALGO MENOS POTENTE FARMACOCINETICA SIMIL A AMINOPENICILINAS

29. BETALACTAMICOSMecanismos de resistencia • I: Betalactamasas: gram +  exoenzimas inducibles/ plásmidos Gram -  espacio periplásmico/ inducibles o constit./ plásmidos o cromosómicos • II: Mutación de PBP: infrecuente por unión a múltiples PBP • III: Impermeabilidad: Ps.Au, bac – fastidiosos • IV: Tolerancia: inactivación de autolisinas Stafilo aureus y strepto pneumoniae

30. PENICILINASFarmacocinética general • I: Absorción: variable (pobre), via oral: peni V amoxi/ ampi ( +ibl), cloxa/dicloxacilina • II: Distribución: amplia, no pasan a LCR si no hay inflamación meníngea • III: Metabolismo: mínimo, t1/2 0,5- 1,5 hs • IV: Excreción: renal sin cambios ( 90% secreción tubular) o biliar (nafcilina)

31. UREIDOPENICILINASpiperacilina, mezlocilina, azlocilina • Administración parenteral • Excreción biliar significativa • Activas para strepto,enterococo, anaerobios, Ps. Au, enterobacterias ( 30% resistencia) • Uso general en asociación ( resistencia, efecto inócuo, baja tasa bactericida) • Indicaciones principales: infección grave por gram – y neutropenia febril

32. Tipos de reacciones alérgicas a penicilina Inmediata (en la 1º hora) Acelerada ( 1eras 72 hs) Urticaria Edema laríngeo Broncoespasmo Hipotensión Tardía ( mas de 72hs) Rash morbiliforme Enfermedad del suero urticaria Sme Stevens Johnson Nefritis intersticial Neumonitis intersticial Vasculitis Anemia hemolítica Neutropenia Trombocitopenia Otras

33. CARBAPENEMSImipenem y Meropenem • Actuan sobre las PBP 1-4, estables frente a betalactamasas clase I y III • Cubren: neumococo resist a peni G, enterobacterias, Ps.Au, B.fragilis • Vida media 1 h, eliminación por filtrado glomerular y distribución generalizada • Efecto post atb: contra gram – por 2hs • Meropenem es estable frente a dihidropeptidasa renal, imipenem no, por lo que se dá con cilastatina. • Ef. Adv: naúseas, vómitos ( 20% I/ 4% M), convulsiones (> con I), alergia con otros betalactámicos • Dosis: I: 0,5 a 1,5 g/día; M: 1,5 a 3 g/día

34. Generación Nombre Espectro

35. GLUCOPEPTIDOS: VANCOMICINA TEICOPLANINA

36. GLUCOPEPTIDOSVANCOMICINA • Bactericida. Actúa sobre la pared bacteriana (complejo con precursor D-Ala, D-Ala). Altera la síntesis de ARN, altera permeabilidad de mb. EPA aprox 2 hs. • Acción bactericida tiempo dependiente • Acción sobre Cocos + (aer / anaer) • Resistencia: Enterococo (precursor de mb con terminación D-Ala D-lactato), VIRSA

37. VANCOMICINA • Administ. Parenteral (lenta) • Distribución no generalizada • Eliminación por FG . V1/2: 6-8 hs Ajuste en IRC. Conc. plasmáticas 10-40 μg/ml • Ef adversos: Infusión: “sind. Hombre rojo”, flebitis hipotensión, rash cutáneo Neurotoxicidad: VIII par (conc. pico) Nefrotoxicidad (como interacción) Leucopenia – eosinofilia - fiebre

38. GLUCOPEPTIDOS TEICOPLANINA • Acción similar a vancomicina • Mayor penetración tisular. Mayor hidrosolubilidad a pH fisiológico. Administración IM o IV • Vida media 40-130 hs • Espectro similar: S. epidermidis, y S. haemolyticus parcialmente resistentes