Cen rio Atual da Insufici ncia Card aca Descompesnsada: Aspectos Farmacoecon micos

1. Cen�rio Atual da Insufici�ncia Card�aca Descompesnsada:Aspectos Farmacoecon�micos Fabr�cio Braga M�dico Rotina da UC Casa de sa�de S�o Jos�, Rio de Janeiro Coordenador Cient�fico do Hospital Samaritano Membro da Sociedade Europ�ia de IC

2. PubMed (1966 a 2005)Publica��es Anuais

3. Mapa Cient�fico da IC 15 de setembro de 2006 473 estudos em andamentos 225 recrutando pacientes 5 no Brasil (cr�nico)

5. EPIDEMIOLOGIA DA IC NO BRASIL

6. Mortalidade anual por IC e IAM1998 a 2005

7. Procedimentos Cardiol�gicos de Alta complexidade(1992 a 2005)

8. IMPACTO DO PERFIL S�CIO-ECON�MICO NA MORTALIDADE POR INSUFICI�NCIA CARD�ACA NA CIDADE DO RIO DE JANEIRO F. Braga, SG. de Sa Junior, J. Kezen, MG. Villa-Forte, C. Musa, AC. Neno, PP. Sampaio, J. Mansur FilhoWorld Congress of Cardiology -Barcelona 2 a 6 de setembro de 2006

9. Custo Total da IC1998 a 2005 (Milh�es de Reais)

10. HOSPITALIZA��ES POR IC In 1999, there were approximately 962,000 hospital discharges with a primary diagnosis of heart failure; this number has increased 155% since 1979.1 It is estimated that there were more than 1 million heart failure hospitalizations in 2001.2 Patients with CHF represent a large number of the patients that present to emergency departments (EDs) nationwide. Approximately 80% of patients presenting to the ED with CHF are admitted to the hospital.3 CHF is the leading discharge diagnosis in patients older than 65 years.4 In 1999, there were approximately 962,000 hospital discharges with a primary diagnosis of heart failure; this number has increased 155% since 1979.1 It is estimated that there were more than 1 million heart failure hospitalizations in 2001.2 Patients with CHF represent a large number of the patients that present to emergency departments (EDs) nationwide. Approximately 80% of patients presenting to the ED with CHF are admitted to the hospital.3 CHF is the leading discharge diagnosis in patients older than 65 years.4

11. Por que este cen�rio? Falta de acesso das popula��es desfavorecidas aos recentes avan�os terap�uticos; Envelhecimento da popula��o; Complexidade da doen�a; Terapia p�s alta hospitalar comprometida; Efic�cia duvidosa da terapia inotr�pica mais utilizada....

12. Inotr�picos Atuais Falharam!!!Digital, Dobutamina, Dopamina, Amrinona, Milrinona e Enoximone Curto prazo: Melhora dos sintomas (dobutamine holliday) Melhora do DC Arritmia ventriculares e supraventriculares Longo prazo: Morte mais r�pida

14. Estudo FIRST

15. Heart Failure Etiology and Restore to Milrinone in Decompensated HF (OPTIME-CHF Study)

17. Antiga Estrat�gia Terap�utica Para Compensar Disfun��o Contr�til Sist�lica: Aumentar o C�lcio Intracelular Sobrecarga de c�lcio

18. Levosimendana, uma revolu��o no mundo dos agentes inotr�picosBonnefoy E, Trindade Trigo P.  INOTROPISMO Sensibiliza��o de c�lcio atrav�s da liga��o revers�vel � troponina-C (aumento da contratilidade) VASODILATA��O 2) Abertura de canais de pot�ssio, sens�veis a ATP (vasodilata��o)

20. SENSIBILIZADORES DO C�LCIO: A��O M�SCULO LISO VASCULAR

21. METAB�LITO ATIVO

22. Qual s�o as evidencias egura olerabilidade ficaz re�o:Custo-Efetividade

23. Seguran�a! Reduzem o fluxo coronariano? Alteram a fun��o diast�lica? Aumentam o comsumo de O2? S�o pr�-arr�tmicos? Antagonizam os betabloqueadores?

25. LIDO O principal ensaio cl�nico respons�vel pela aprova��o do levosimendan na Europa e no Brasil foi o estudo LIDO. O principal ensaio cl�nico respons�vel pela aprova��o do levosimendan na Europa e no Brasil foi o estudo LIDO.

26. Os crit�rios de inclus�o envolviam pacientes com disfun��o sist�lica e s�ndrome de baixo d�bito associada a congst�o pulmonar (FE < 35%, determinada 1 m�s antes do estudo, IC < 2.5 l.min-1.m-2 e PCP > 15 mm Hg). Havia ainda a necessidade cl�nica de monitoriza��o hemodin�mica e tratamento com agentes inotr�picos endovenosos. Foram estudados pacientes de todas as categorias de IC descompensada, portanto este � um estudo bastante representativo da pr�tica cl�nica: Deteriora��o de IC cr�nica grave, � despeito de terapia otimizada com IECA, vasodil. e diur�ticos (92% e 84%) IC avan�ada aguardando transplante, CF IV (15% e 18%) IC aguda (0% e 7%) IC grave p�s cirurgia card�aca (2% e 4%) Os crit�rios de inclus�o envolviam pacientes com disfun��o sist�lica e s�ndrome de baixo d�bito associada a congst�o pulmonar (FE < 35%, determinada 1 m�s antes do estudo, IC < 2.5 l.min-1.m-2 e PCP > 15 mm Hg). Havia ainda a necessidade cl�nica de monitoriza��o hemodin�mica e tratamento com agentes inotr�picos endovenosos. Foram estudados pacientes de todas as categorias de IC descompensada, portanto este � um estudo bastante representativo da pr�tica cl�nica: Deteriora��o de IC cr�nica grave, � despeito de terapia otimizada com IECA, vasodil. e diur�ticos (92% e 84%) IC avan�ada aguardando transplante, CF IV (15% e 18%) IC aguda (0% e 7%) IC grave p�s cirurgia card�aca (2% e 4%)

27. A droga em estudo foi administrada em protocolo duplo-cego, �double-dummy�, randomizadamente contra dobutamina semelhante. Ap�s 2h de tratamento , caso o IC n�o tivesse aumentado acima de 30% do basal a dose de dobuta ou levosimendan era dobrada. Ap�s 24h ambas as infus�es eram interrompidas.A droga em estudo foi administrada em protocolo duplo-cego, �double-dummy�, randomizadamente contra dobutamina semelhante. Ap�s 2h de tratamento , caso o IC n�o tivesse aumentado acima de 30% do basal a dose de dobuta ou levosimendan era dobrada. Ap�s 24h ambas as infus�es eram interrompidas.

29. Efeito dos Betabloqueadores no DC e PCP

30. Mecanismo Fisiopatol�gico

31. Insufici�ncia card�aca descompensadaSuspens�o de betabloqueadores aumenta mortalidade Betabloqueadores s�o hoje recomendados para o tratamento cr�nico de quase todos os pacientes com ICC. Conseq�entemente, cada vez mais pacientes que se apresentam descompensados necessitando interna��o, est�o em uso desses agentes. Evid�ncias de an�lises retrospectivas de ensaios cl�nicos, revelam que a pr�tica de suspender o emprego de betabloqueadores quando o pacientes est� descompensado est� associada a aumento da mortalidade, como pode ser vista nessa an�lise do estudo OPTIME-CHF. Essas evid�ncias fizeram com que as diretrizes atuais para o tratamento da IC descompensada recomendassem a manuten��o dos betabloqueadores, ou no m�ximo a sua redu��o, quando o paciente est� descompensado. A suspens�o estaria indicada apenas quando o paciente est� em choque. Betabloqueadores s�o hoje recomendados para o tratamento cr�nico de quase todos os pacientes com ICC. Conseq�entemente, cada vez mais pacientes que se apresentam descompensados necessitando interna��o, est�o em uso desses agentes. Evid�ncias de an�lises retrospectivas de ensaios cl�nicos, revelam que a pr�tica de suspender o emprego de betabloqueadores quando o pacientes est� descompensado est� associada a aumento da mortalidade, como pode ser vista nessa an�lise do estudo OPTIME-CHF. Essas evid�ncias fizeram com que as diretrizes atuais para o tratamento da IC descompensada recomendassem a manuten��o dos betabloqueadores, ou no m�ximo a sua redu��o, quando o paciente est� descompensado. A suspens�o estaria indicada apenas quando o paciente est� em choque.

32. Um dos desfechos secund�rios pr�-estabelecidos era a redu��o da mortalidade aos 30 dias. Quando comparado com dobutamina, houve menor incid�ncia de mortes, que atingiu signific�ncia estat�stica. Os achados de redu��o de mortalidade do estudo LIDO devem ser analisados no contexto da terap�utica que foi utilizada no grupo controle. � poss�vel que o aparente benef�cio de sobrevida seja devido n�o a uma propriedade espec�fica do levosimendan, mas ao efeito delet�rio da dobutamina na sobrevida dos pacientes tratados. Um dos desfechos secund�rios pr�-estabelecidos era a redu��o da mortalidade aos 30 dias. Quando comparado com dobutamina, houve menor incid�ncia de mortes, que atingiu signific�ncia estat�stica. Os achados de redu��o de mortalidade do estudo LIDO devem ser analisados no contexto da terap�utica que foi utilizada no grupo controle. � poss�vel que o aparente benef�cio de sobrevida seja devido n�o a uma propriedade espec�fica do levosimendan, mas ao efeito delet�rio da dobutamina na sobrevida dos pacientes tratados.

33. N�mero de dias vivo e fora do hospital Aos 180 dias de seguimento, pacientes com levosimendan mostraram uma maior probabilidade de sobrevida, comparado com pacientes qe fizeram uso de dobutamina, como pode ser visto em termos de m�dia de dias vivo e for a do hospital. (p=0.027). Orion Pharma. LIDO data on file. 2000.Aos 180 dias de seguimento, pacientes com levosimendan mostraram uma maior probabilidade de sobrevida, comparado com pacientes qe fizeram uso de dobutamina, como pode ser visto em termos de m�dia de dias vivo e for a do hospital. (p=0.027). Orion Pharma. LIDO data on file. 2000.

34. Sir William Withering (March 17, 1741, Wellington, Shropshire - October 6, 1799)

35. RUSSLAN Randomized stUdy on Safety and effectivenesS of Levosimendan in patients with left ventricular failure after an Acute myocardial iNfarct Um outro importante estudo realizado foi o RUSSLAN. Esse foi um estudo de seguran�a em pacientes com IC complicando IAM.Um outro importante estudo realizado foi o RUSSLAN. Esse foi um estudo de seguran�a em pacientes com IC complicando IAM.

36. RUSSLAN Estudo de seguran�a, n�o invasivo ICC p�s IAM Multic�ntrico n = 504 O RUSSLAN foi um estudo de seguran�a n�o invasivo, que incluiu 504 pacientes p�s IAM em m�ltiplos centros no leste europeu.O RUSSLAN foi um estudo de seguran�a n�o invasivo, que incluiu 504 pacientes p�s IAM em m�ltiplos centros no leste europeu.

37. Resultados do desfecho prim�rio:Incid�ncia de isquemia ou hipotens�o clinicamente significante 65 pacientes em 504 (12.9%) foram classificados pelo comit� de seguran�a, como tendo isquemia significativa ou hipotens�o Nenhuma diferen�a na incid�ncia de isquemia ou hipotens�o entre levosimendan e placebo quando avaliados pelo comit� de seguran�a (13.4% vs.10.8%, respectivamente, P=0.456) ou pelo investigador (16.2% vs. 13.7%, respectivamente, P=0.508) A incid�ncia de hipotens�o ou isquemia foi maior no grupo levosimendan 24 mcg/kg + 0.4 mcg/kg/min (19.0%), que nos outros grupos (10.7-12.1%) 65 pacientes em 504 (12.9%) foram classificados pelo comit� de seguran�a, como tendo isquemia significativa ou hipotens�o Nenhuma diferen�a na incid�ncia de isquemia ou hipotens�o entre levosimendan e placebo quando avaliados pelo comit� de seguran�a (13.4% vs.10.8%, respectivamente, P=0.456) ou pelo investigador (16.2% vs. 13.7%, respectivamente, P=0.508) A incid�ncia de hipotens�o ou isquemia foi maior no grupo levosimendan 24 mcg/kg + 0.4 mcg/kg/min (19.0%), que nos outros grupos (10.7-12.1%)

38. Curvas de Mortalidade Total aos 14 dias Levosimendan foi mais seguro que placebo em prevenir morte ou piora da ICC nas primeiras 6 a 24h, resultado esse mantido at� 14 dias. Levosimendan foi mais seguro que placebo em prevenir morte ou piora da ICC nas primeiras 6 a 24h, resultado esse mantido at� 14 dias.

39. Curvas de Mortalidade Total aos 180 Dias A pedido das autoridades regulat�rias do pa�s de origem do estudo (Finl�ndia) e ap�s a quebra do c�digo do estudo, foi feita uma an�lise retrospectiva da mortalidade aos 180 dias que se manteve menor no grupo que fez uso de levosimendan. A pedido das autoridades regulat�rias do pa�s de origem do estudo (Finl�ndia) e ap�s a quebra do c�digo do estudo, foi feita uma an�lise retrospectiva da mortalidade aos 180 dias que se manteve menor no grupo que fez uso de levosimendan.

40. Objetivo: Melhora Cl�nica %Melhores %Inalterados %Piores Randomizado Duplo-Cego Placebo controlado 600 pacientes

43. Dura��o da Hospitaliza��o

44. Objetivo: Melhora Cl�nica %Melhores %Inalterados %Piores Randomizado Duplo-Cego Placebo controlado 600 pacientes Objetivo: Redu��o de mortalidade em 180 dias Randomizado Duplo-Cego Comparado com Dobutamina 1327 pacientes

45. Mortalidade geral em 180 dias

46. Mortalidade geral em pacientes com / sem IC pr�via

47. Altera��o m�dia no BNP a partir do basal

50. Eventos Adversos

51. DIURESE (ml/h)

52. BNP

53. POT�SSIO

54. MAGN�SIO

55. The effect of low-dose levosimendan on complex ventricular arrhythmias and Holter-derived prognostic markers: a randomized, placebo-controlled, prospective studyP. Flevari, I. Parissis, D. Leftheriotis, F. Panou, K. Kourea, S. Kastellanos, D.T.H. Kremastinos. Attikon University Hospital, 2nd Department of Cardiology, Athens, GreeceThe effect of levosimendan on QT variability, QT dynamicity and complex ventricular arrhythmias in patients with decompensated heart failureP. Flevari 1, I. Parissis 1, D. Leftheriotis 1, F. Panou 1, K. Kourea 1, G. Theodorakis 2, D.T. Kremastinos 1. 1Attikon University Hospital, 2nd University Cardiac Clinic, Athens, Greece; 2Onassis Cardiac Surgery Center, 2nd Cardiology Clinic, Athens, Greece Baixas doses N�o houve aumento de arritmias sustentadas Aumento de TVNS N�o alterou o QTc

56. Compara��o da Mortalidade - 31 dias When looking at the combined experience for levosimendan in dobutamine comparator trials, in meaningful period following the acute event, the mortality data is consistent.When looking at the combined experience for levosimendan in dobutamine comparator trials, in meaningful period following the acute event, the mortality data is consistent.

57. Custo-Efetividade

58. Insufici�ncia Card�acaTratamento Otimizado

59. CUSTO DA IC NOS ESTADOS UNIDOS Heart failure places a tremendous economic burden on society. The American Heart Association estimates the direct costs of heart failure to be over $20 billion a year. The indirect costs are even higher. The major source of the cost of heart failure is hospital and nursing home services. Medications and physician costs are only a small proportion of total direct costs.1 Optimal use of medical therapy and heart failure disease management programs, by reducing hospitalizations, have the potential to reduce heart failure costs by billions of dollars a year. Therapies that reduce heart failure hospitalizations, even if they are associated with up-front costs, will result in substantial reductions in total medical costs.2Heart failure places a tremendous economic burden on society. The American Heart Association estimates the direct costs of heart failure to be over $20 billion a year. The indirect costs are even higher. The major source of the cost of heart failure is hospital and nursing home services. Medications and physician costs are only a small proportion of total direct costs.1 Optimal use of medical therapy and heart failure disease management programs, by reducing hospitalizations, have the potential to reduce heart failure costs by billions of dollars a year. Therapies that reduce heart failure hospitalizations, even if they are associated with up-front costs, will result in substantial reductions in total medical costs.2

60. Custo da Insufici�ncia Card�aca no Sistema �nico de Sa�deDenizar Vianna Araujo, Leandro Reis Tavares, Renata Ver�ssimo, Marcos Bosi Ferraz, Evandro Tinoco MesquitaS�o Paulo, SP - Niter�i, RJ

61. Custo da Insufici�ncia Card�aca no Sistema �nico de Sa�deDenizar Vianna Araujo, Leandro Reis Tavares, Renata Ver�ssimo, Marcos Bosi Ferraz, Evandro Tinoco MesquitaS�o Paulo, SP - Niter�i, RJ

62. Insufici�ncia Card�aca Avan�ada

63. READMISS�O HOSPITALAR This graph shows the rate of hospital readmission of CHF patients following initial diagnosis in the ED. Readmissions are due to a number of factors, ranging from the worsening of the underlying cause of the patient�s heart failure to noncompliance with treatment.1This graph shows the rate of hospital readmission of CHF patients following initial diagnosis in the ED. Readmissions are due to a number of factors, ranging from the worsening of the underlying cause of the patient�s heart failure to noncompliance with treatment.1

64. Custo-Efetividade de V�rias Interven��es M�dicas ou Cir�rgicas(Custo em milhares de US$/ ano de vida salva)

65. Insufici�ncia Card�aca Avan�adaEstudo de Farmacoeconomia

66. Insufici�ncia Card�aca Avan�adaEstudo Farmacoeconomia

67. Custo Hospitaliza��o ICC

68. Levosimendana vs. Dobutamina:Custo do tratamento � semelhante O custo total da interna��o foi semelhante, apesar dos custos maiores de aquisi��o da droga.O custo total da interna��o foi semelhante, apesar dos custos maiores de aquisi��o da droga.

69. LevosimendanCusto - Benef�cio

70. Levosimendana � custo-eficaz A escolha de um agente inotr�pico deve levar em conta tamb�m a rela��o entre custo e efetividade cl�nica. Uma an�lise farmacoecon�mica feita sobre os dados do estudo LIDO mostrou que, a despeito dos custos de farm�cia terem sido maiores para levosimendan que para dobutamina, os procedimentos, custos laboratoriais e dias de interna��o associados � terapia com levosimendan foram menores, sugerindo um curso hospitalar mais est�vel e mais curto para esses pacientes. O custo total do tratamento n�o foi significativamente diferente entre os grupos de pacientes tratados com levosimendan e aqueles tratados com dobutamina, a despeito dos custos maiores de aquisi��o do levosimendan. Quando uma an�lise de custo-efetividade em termos de anos de vida salvos (LYS) foi feita, o custo de cada ano salvo foi de 3.337 d�lares. Considera-se custo-efetivo qualquer interven��o que custe menos de 35.000 d�lares por ano de vida salvo. O tratamento com TPA para infarto no estudo GUSTO, por exemplo, custou 34.000 d�lares por ano de vida salvo. Esses dados preliminares sugerem que custos iniciais de aquisi��o n�o devem ser o �nico fator em determinar qual agente inotr�pico deva ser utilizado.A escolha de um agente inotr�pico deve levar em conta tamb�m a rela��o entre custo e efetividade cl�nica. Uma an�lise farmacoecon�mica feita sobre os dados do estudo LIDO mostrou que, a despeito dos custos de farm�cia terem sido maiores para levosimendan que para dobutamina, os procedimentos, custos laboratoriais e dias de interna��o associados � terapia com levosimendan foram menores, sugerindo um curso hospitalar mais est�vel e mais curto para esses pacientes. O custo total do tratamento n�o foi significativamente diferente entre os grupos de pacientes tratados com levosimendan e aqueles tratados com dobutamina, a despeito dos custos maiores de aquisi��o do levosimendan. Quando uma an�lise de custo-efetividade em termos de anos de vida salvos (LYS) foi feita, o custo de cada ano salvo foi de 3.337 d�lares. Considera-se custo-efetivo qualquer interven��o que custe menos de 35.000 d�lares por ano de vida salvo. O tratamento com TPA para infarto no estudo GUSTO, por exemplo, custou 34.000 d�lares por ano de vida salvo. Esses dados preliminares sugerem que custos iniciais de aquisi��o n�o devem ser o �nico fator em determinar qual agente inotr�pico deva ser utilizado.

72. Diretrizes ICC SBC 2002 As diretrizes de insufici�ncia card�aca da Sociedade Brasileira de Cardiologia classificaram o emprego de levosimendan como IIa (o peso das evid�ncias/opini�es � a favor do seu uso) grau B (pequenos ensaios cl�nicos randomizados).As diretrizes de insufici�ncia card�aca da Sociedade Brasileira de Cardiologia classificaram o emprego de levosimendan como IIa (o peso das evid�ncias/opini�es � a favor do seu uso) grau B (pequenos ensaios cl�nicos randomizados).

73. Levosimendana na EuropaEuro Heart Survey HF IISetembro de 2006 Excluindo Choque, Crise Hipertensiva, IVD 15% de toda a terapia Inotr�pica

74. Levosimendana nos E.U.A 10 estudos em andamento ou aguardando publica��o 4 nos EUA

75. Anos 70 Aprova��o da Dobutamina

77. Ensaios cl�nicos com Dobutamina antes de sua aprova��o pelo FDAEntre 1950/01/01 to 1978/07/01, Ensaios Cl�nicos, Meta-An�lise, Ensaio Cl�nico Randomizado, Humanos

78. Conclus�o (1) Novo mecanismo de a��o; nova classe terap�utica; N�o possui os efeitos delet�rios encontrados em outros agentes inotr�picos; Pode ser usado em pacientes em uso de betabloqueador;

79. Conclus�o (2) Benef�cio hemodin�mico claramente demonstrados; Estudos cl�nicos mostram redu��o per�odo de interna��o em CTI e as reinterna��es na mesma reduzindo o custo global da IC; Seguro e eficaz para o tratamento da ICC descompensada, de todas as etiologias, especialmente naqueles em uso de beta-bloqueadores.

80. An�lise da Influ�ncia da Escolaridade na Mortalidade por ICF. Braga Da Silva1, J. Kezen1, SG. De Sa Junior1, A. Bahia1, F. Alvim1, A. Senra1, G. Rodrigues1, J. Mansur Filho1  (1) Hospital Samaritano; Rio de Janeiro�s City Hall, Rio De Janeiro, Brazil