Lecture Critique d’article

1. Lecture Critique d’article Mont-Saint Michel Inter Corevih Basse Normandie/Bretagne Février 2012

2. Si l’art est difficile… La lecture critique l’est plus que la lecture, ou la lecture devrait être systématiquement critique ! Quel monde souhaitons nous? Un monde de défiance entouré de conflit d’intérêt, où les pièges nombreux n’attendent que de se refermer sur des professionnels de santé; médecins, pharmaciens ! Un monde parfait, où la publication viendrait conforter ou apporter une nouveauté dans l’exercice de notre art… Las…nous ne sommes pas dans un monde manichéen, de fait, il faut faire la part des choses, et donc approcher à pas feutrés dans le monde de la Science

5. Contexte Vieillissement de la population (Pays développés), 85% des patients « contrôlés », place grandissante des co-morbidités dont les accidents cardio-vasculaires (570 références dans Pub med) Quelles sont les facteurs de risques propres à l’infection par le VIH Le virus Les traitements : Analogues nucléosidiques (effet direct?), Les antiprotéases (effet indirect?) Les facteurs de risques habituels surreprésentés : tabac, hyperlipidémie…sans oublier le genre… Enjeu de la première ligne de traitement : Truvada ou Kivexa Glass TR, et al. Prevalence of risk factors for cardiovascular disease in HIV-infected patients over time: the Swiss HIV Cohort Study. HIV Med 2006; 7:404–10. Rhew DC, et al. Association between protease inhibitor use and increased cardiovascular risk in patients infected with human immunodeficiency virus: a systematic review. Clin Infect Dis. 2003 ;37:959-72. Savès M et al. Risk factors for coronary heart disease in patients treated for human immunodeficiency virus infection compared with the general population. Clin Infect Dis. 2003 ;37(2):292-8.

6. Ce qu’on a… Des études de facteurs de risque (au mieux issues de cohortes, au pire d’étude transversales…) Une population à risque Et puis du lourd : D.A.D SMART Cohorte danoise Sabin CA,et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008; 371:1417–26. Strategies for Management of Anti-Retroviral Therapy/INSIGHT and the D:A:D study groups. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. AIDS 2008; 22:F17–24. Obel N, et al. Abacavir and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients on highly active antiretroviral therapy: a population-based nationwide cohort study. HIV Med 2010;11:130–6.

7. Ce qu’on a pas (ou moins…) La part attribuable de chaque facteur pris individuellement L’infection par le VIH La durée et la quantité de la virémie Le traitement antirétroviral Le type de traitement et la durée d’exposition Le tout emballé avec les FDR MAJEURS déjà bien identifié : l’hérédité, l’HTA, le tabac, le diabète, l’obésité et puis le reste… La notion d’exposition parfois manque pour déterminer un risque

8. L’article Cohorte de « vétérans » US (n~ 15 000 pts) Etude rétrospective Critère principal : La responsabilité de l’abacavir comme facteur de risque d’un accident cardio-vasculaire dans cette population L’idée : l’insuffisance rénale est peut être un facteur confondant (associée à l’évènement: accident cardio-vasculaire et à l’exposition: prescription orientée vers l’abacavir en cas de bilan rénal perturbé)

9. Résultats (1)

10. Résultats (2)

11. Les études observationnelles Pour le sujet elles le sont toutes sauf SMART (mais ce n’est pas le critère principal) Sinon on a D:A:D

12. SMART (1)

13. SMART (2)

14. Incidence rates of myocardial infarction according to cumulative exposure to the 7 nucleoside reverse-transcriptase inhibitors in this study. Worm S W et al. J Infect Dis. 2010;201:318-330 © 2010 by the Infectious Diseases Society of America

15. Petit souci… « Rather, a marginally significant interaction was observed in the opposite direction when comparing the risk among patients at low and medium/high cardiovascular risk. » La phrase magique: « More studies are required to shed further light on this issue »

16. L’article, les réserves !

17. L’article, les réserves…(1) Les études observationelles ! Veterans américains (population VIH particulière et essentiellement masculine)

18. L’article, les réserves…(2) Cohorte Historique Soumis aux biais d’information Facteur d’exposition Recueil des données cliniques et biologiques Variable d’intérêt = accident cardio-vasculaire Basée sur la CIM 9 Variable au cours du temps, des centres…et de l’intérêt qu’on y porte !

19. L’article, les réserves…(3) Risque de « gommer » un effet s’il existe Les biais d’information participe à l’erreur systématique indépendante de la taille de l’échantillon Erreur systématique présente également dans les études précédentes sur le sujet (DAD)

20. Les points forts L’homogénéité du recueil L’hypothèse clairement définie Pour en finir, quelle étude?

21. Parlons sexe ! Bonobo Bonobos : les mâles ‘dominants’ ne sont pas les plus virils

23. Les études comparatives et randomisées !Ah ! Enfin du solide ! Finie la rigolade… On est dans l’expérimental, dans la recherche (la vraie?), Fort niveau de preuve Alimente les méta-analyses de la Cochrane Library Review (La médecine basée sur des preuve)

24. Des questions se posent… • Permettent la généralisation à partir de la population incluse • Doivent faire considérer la force de l’effet et sa pertinence clinique • Elles posent d’emblée une question d’éthique sur les groupes de randomisation • Le groupe contrôle se justifie en fonction de l’état de l’art sur la question jusqu’à la fin de l’intervention évaluée

26. 1ere Question :Les résultats sont-ils extrapolables? • Les études randomisées posent le problème de la généralisation des résultats = Elles sélectionnent les patients inclus ! • Plus il y a de critères d’inclusion plus les patients sont sélectionnés • Important pour la généralisation de l’étude

29. Dans l’étude… Les patients : • couples stables, • hétérosexuels, • non immunodéprimés pour le conjoint séropositif, • habitant en zone urbaine • Et dans les pays en voie de développement 82% des transmissions concernent les couples africains qui ont représenté 54% des inclusions. Parmi ceux là, la transmission a été la plus fréquente sur deux sites au Malawi.

30. 2ième question Quels résultats ? • 3 informations : • La force de l’association • La pertinence clinique • La population concernée

32. Les résultats • la « force » de l’effet (96% de réduction du risque de transmission). Ceci indique que dans des conditions plus défavorables, l’effet peut persister tant la différence est importante entre les deux groupes • 27 transmissions liées versus 1 • 82% des transmissions concernent les couples africains ( 54% des inclusions). Parmi ceux là, la transmission a été la plus fréquente sur deux sites au Malawi.

33. Les originalités des résultats… • Les contaminations de l’homme vers la femme sont moins fréquente que de la femme vers l’homme. (67% des femmes ont été la source de l’infection parmi les couples) • Il s’agit d’un effectif restreint (18/27=0.67) • La seule transmission dans le groupe traitement précoce est le fait d’un homme • L’analyse multivariée ne trouve aucun effet du sexe dans la transmission

34. 3ième question:L’éthique • L’étude randomisée pose rapidement un problème éthique en fonction des groupes de randomisation et plus volontiers dans le groupe témoin ou contrôle qui sert de référence • Il est important de considérer l’état de l’art à la date de conception et de réalisation de l’étude et ce jusqu’à la fin de l’intervention évaluée.

35. Dans l’étude… • Le suivi des patients à débuter en avril 2007 (premières inclusions) et s’est poursuivi jusqu’en avril 2011. • A la lecture du protocole, écrit en 2006, un faisceau d’argument semble indiquer l’effet du traitement antirétroviral sur la transmission, mais les auteurs justifient néanmoins l’étude sur 6 points 

36. Justification de l’étude • l’absence d’étude avec preuve directe • la persistance, d’après certaines études, de virus quantifiable dans les sécrétions sexuelles de patients traités par HAART • le risque de « désinhibition » chez les patients traités • le développement de résistance aux traitements dans ces stratégies de traitement précoce • le coût et la complexité de l’accès aux traitements, notamment dans les pays du sud • l’effet réduit sur la transmission chez les patients traités en dehors de la primo-infection.

37. 4ième question Les biais potentiels?

38. Biais potentiels (1) • Il s’agit d’une étude ouverte, • l’influence peut venir du médecin (plus persuasif auprès du patient traité) • ou du patient lui –même, (plus attentif au « counselling » prodigué). • La question peut aussi se poser sur l’effet du traitement sur la libido.

39. Biais potentiels (2) Le diable est dans les détails • La souche virale responsable de la transmission n’est peut être pas celle du conjoint mais possiblement celle d’une autre personne de la communauté, celle là même ayant contaminée le cas index ! • Ainsi les transmissions au sein du couple ne seraient pas toutes liées au conjoint séropositif… • La randomisation permet toutefois a priori la répartition égale de cette probabilité entre les deux groupes.

40. Quelques généralités d’après repas, au coin du feu… • Il est fréquent de trouver des critères de jugements « secondaires » de substitutions • Dans l’article, les auteurs présentent 2 critères d’intérêt discutable: • le nombre total de contamination (quel est l’intérêt de prendre en compte la totalité des transmissions alors que l’intérêt principal réside dans la réduction de la transmission au sein d’un même couple !) • et un critère composite qui semble avoir été « construit » après la réalisation de l’étude et dont l’intérêt clinique est peu évident.

41. De la ponte des poules en hiver (suite) • Certains résultats manquent sur les critères secondaires qui feront certainement l’objet de publications ultérieures: • Nombre de patients nécessaire a été calculé sur le critère de jugement principal et non sur les critères secondaires • Pour l’étude HPTN, les critères secondaires comprennent des critères cliniques (la survie), viro-immunologiques (réponse virologique, immunologique et développement des résistances aux traitements, concentrations virales dans les secrétions sexuelles), la survenue d’évènement indésirables, des données sur l’observance…