Farmakoepidemioloogia

1. Farmakoepidemioloogia Piret Veerus 15. oktoober 2009 Tartu Ülikool

2. Farmakoepidemioloogia mõiste Kliiniline farmakoloogia (clinical pharmacology) – teadus ravimite toimetest inimestele (farmakokineetika, farmakodünaamika) Epidemioloogia (epidemiology) – teadus haiguste esinemisest ja tekkepõhjustest rahvastikurühmades Farmakoepidemioloogia (pharmacoepidemiology) - teadus ravimite (positiivsetest ja negatiivsetest) toimetest ja kasutamisest rahvastikurühmades

3. Soovituslik kirjandus Brian L . Strom "Pharmacoepidemiology" Wiley, 2000 (3rd ed), ISBN 0471899259 2. Stuart J. Pocock "Clinical Trials: A Practical Approach" Wiley 1984, ISBN 0471901555 3. Trisha Greenhalgh "How to read a paper: the basis of evidence-based medicine" BMJ Publ, 2006 (3d ed), ISBN 1405139765 4. William H.W.Ingman "Monitoring for Drug Safety" Springer 2001 (2nd ed), ISBN 0852007219

4. Ajaloost 1906 Food and Drug Act (USA) 1937 – 100 inimest suri neerupuudulikkusesses, kui sulfoonamiid lahustati dietüleenglükoolis 1938 Food, Drug and Cosmetic Act Esmakordselt nõuti prekliinilist testimist! 1950-60 – algas ravimite kõrvaltoimete monitooring

5. 1961 talidomiiditragöödia Euroopas 16.12.1961 Dr McBride kiri Lancet’is (15 rida) 1961-1965 ravimite kõrvaltoimete spontaanse raporteerimise algus paljudes riikides 1968 Committee on Safety of Medicines (UK) 10 riiki leppisid kokku rahvuslike andmete edastamise skeemi 1970 WHO (algselt Genfis; 1978 Uppsala Monitoring Center; praegu ligi 100 riiki)

6. 1962 – seadusandlus rangemaks USA-s (randomiseeritud uuringu nõue enne turustamist) 1960ndad – uuringud ravimite kasutamisest , s.o. farmakoepidemioloogia sünd Vaatamata reguleerivale seadusandlusele jätkuvalt probleemiks ravimite ohutus

7. The International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) Ajakiri: Pharmacoepidemiology and Drug Safety ISSN: 1053-8569 (Print) 1099-1557 Publication Start Year: 1992 Publisher: Wiley Language: English

8. Farmakoepidemioloogia eesmärgid Ravimite ja vaktsiinide väljatöötamine (turustuseelsed uuringud) Ravimite ohutuse hindamine (turustusjärgsed uuringud)

9. Kliinilise katse faasid Turustuseelsed: I faas – suhteliselt vähestel katsealustel ravimi minimaalse toksilise doosi määramine II faas – ravimi bioloogilise efekti ja kõrvaltoimete määramine I ja II faasi katsed ei vasta kliinilise uuringu definitsioonile III faas- ravimi (ravimeetodi) võrdlemine standardse ravi või platseeboga lühemat aega kui tavapraktikas Turustusjärgne: IV faas – turustusjärgne pikaajaline jälgimine (vahel ilma kontrollrühmata)

10. Turustuseelsed uuringud Uue ravimi potentsiaalse kasutajarühma kindlaksmääramiseks Olemasoleva ravimi doosi vähendamiseks, toimivuse parandamiseks Lisaks: Kliiniliste testide valideerimine, standardimine, vajadusel uute meetodite väljatöötamine ravimi toimivuse jms hindamiseks Erinevate kliiniliste uuringute andmete kogumine ja analüüs IIB ja III faasi uuringuteks

11. Turustusjärgsed uuringud Ravimite kasutamise hindamine Kvantitatiivsed: ravimite tarbimise statistika vanuse, soo, elukoha, sotsiaalse staatuse jne järgi Kvalitatiivsed: ravimi korrektne kliiniline kasutamine Probleemid: määratud toksiline ravim, kui olemas ka ohutum analoog; ebaefektiivse ravimi määramine (näidustus vale); kallima ravimi määramine, kui olemas odavam ja sama efektiivne analoog; ebaefektiivne doos või väär ravi kestus; vajaliku ravi määramata jätmine

12. Turustusjärgsed uuringud (järg) IV faasi kliinilised uuringud efficacy - kas ravimil on soovitud toime; effectiveness – kui tõhus on soovitud toime Registripõhised uuringud Haiglapõhised uuringud Farmakoökonoomilised uuringud efficiency - kas ravimi soovitud toimel on mõistlik hind

13. Farmakoepidemioloogilise uuringu läbiviimise näidustused: seadusandlusest tulenevad; turustamisega seotud; kliinilised näidustused – võivad kattuda Näited: ravimi turule toomine, ravimi turuosa suurendamine, ravimi mõju hindamine elukvaliteedile ja tervishoiukuludele, uue kasutajarühma leidmine, uue kasutamisnäidustuse leidmine, teatud kõrvaltoimete puudumise tõestamine, teatud kõrvaltoimete esinemissageduse ja tõsiduse uurimine jne, jne

14. Eetilised aspektid Kliinilises uuringus osalevad vabatahtlikud, kelle mõjutamine ei tohi ohustada nende tervist Informeeritud nõusolek e teadev nõusolek e teadlik nõusolek (informed consent) Uuringukavandi heakskiitmine eetikakomitee ja ravimiameti poolt Isikuandmete kaitse Kliiniliste uuringute õigeaegne tegemata jätmine võib põhjustada tõsisemaid tagajärgi ning suuremat rahalist kahju kui nende teostamine!

15. Seadusandlus 1964 World Medical Association Declaration of Helsinki http://www.wma.net/e/policy/b3.htm 1996 Good clinical practice guidelines http://www.ich.org/MediaServer.jser?@_ID=482&@_MODE=GLB 2001 EU Directive 2001/20/EC http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-1/DIR_2005_28/DIR_2005_28_ET.pdf Alates 1.09.2005 kliiniliste uuringute kohustuslik registreerimine rahvusvahelises andmebaasis, nt http://www.controlled-trials.com/isrctn

16. Kliinilised uuringud Eestis 1991 – 2 taotlust Ravimiametile 2001 – 59 taotlust, 2004 – 83 taotlust, 2007 – 93 taotlust Enamasti III faasi uuringud 2007 enim neuroloogia (16), onkoloogia (12), psühhiaatria (11), pulmonoloogia (9), kardioloogia (8), reumatoloogia (8) alaseid uuringuid Enamasti kommertsiaalsed eesmärgid Ravimiamet keeldus 2001 ühe taotluse rahuldamisest (1.6%), 2005 3 äraütlemist (4.5%) Vt: www.sam.ee

17. Kliiniline uuring versus laboratoorne katse Laboratoorne katse (experiment) - uurija poolt määratud tingimustes tehtud katse Kliiniline uuring (clinical trial) – teaduslik eksperiment, mille käigus rakendatakse inimsubjektidel sekkumist, et kontrollida selle efekti tervisele

18. Sekkumisuuring Eesmärk – parandada diagnostilisi, preventiivseid ja raviprotseduure ning arusaamist haiguste etioloogiast ning patogeneesist (Helsingi Deklaratsioon) Sekkumine (interventsioon)– profülaktiline, diagnostiline või ravivahend, protseduur, ravim, operatsioonimeetod jne Kui standardne meetod puudub, siis kontrollrühmas aktiivne sekkumine puudub. Sageli võrreldakse siiski uut meetodit standardsega (non-inferiority, equivalence trial versus superiority trial – NB! Tulemuste analüüs ja tõlgendus erinev)

19. Sekkumisuuring Korrektselt läbiviidud sekkumisuuring on võimsaim vahend sekkumise tõhususe hindamiseks Jälgimine algab ja lõpeb kindlaksmääratud ajal – jälgimisperiood (follow-up period) Katserühm – kelle ekspositsiooni muudetakse Kontrollrühm – kelle ekspositsiooni ei muudeta Piisavalt sarnane katserühmaga olulistes aspektides.

20. Mõisted Juhuslikustamine e random(is)eerimine (randomisation, random allocation) – katses osalejate jagamine juhuvaliku teel kahte või enamasse rühma, et kontrollida segavaid tegureid (confounding factor) Platseebo (placebo) – kui võimalik ja eetiline Pimemenetlus (blinding, masking) – kasutatakse süstemaatilise vea vähendamiseks tulemi jälgimisel ja registreerimisel

22. Juhuslikustamine Rühmade suurus 1:1 (või 1:2 katserühma kasuks) Lihtne juhuslikustamine (simple randomisation) Rühmiti juhuslikustamine (blocked randomisation); rühma e bloki suurus 4,6,8 jne, võib muutuda Kihitatud randomiseerimine (stratified randomisation) Minimeerimine (minimization) – eelmise eriliik Klasterjuhuslikustamine (cluster randomisation)

23. Segavad tegurid Ei pruugi omada põhjuslikku seost tulemiga Sageli seotud tulemit põhjustava teguriga Seotud tulemiga ka mitte-eksponeeritute hulgas Pole lüliks põhjuslikus ahelas Võivad olla nii positiivse kui negatiivse mõjuga Kõrvaldatavad uuringukavandiga

24. Klassikaline sekkumisuuring

25. Uuringuvalimi suurus Valimi suurus (sample size) peab olema piisavalt suur, et kindlaks teha erinevusi uuringutulemis katserühma ning kontrollrühma vahel Enamasti lähtutakse nullhüpoteesist H0 s.t. eeldatakse, et uuritav sekkumine ei erine standardsest (või platseebost või sekkumise puudumisest)

26. Uuringusse värbamine(recruitment) Vajaliku info (algtunnuste) kogumine (baseline assessment) enne juhuslikustamist ja sekkumise algust Värbamisprotsess peab olema paindlik, seda tuleb pidevalt jälgida ning analüüsida Soovitatav eeluuring (pilot study) Vajadusel pikendada värbamisaega või lisada uuringukeskusi, mitte muuta uuringuga liitumise kriteeriume ning vähendada valimi suurust

27. Uuringu protokoll Uuringu võtmedokument! Vt GCP guidelines Sisaldab ülevaadet uuringu teaduslikust taustast ja selle eesmärkidest, uuringu esmaseid, teiseseid jne tulemeid, uuringukavandit, teadlikku nõusolekut, kirjeldab uuringuga liitumise näidustusi ja vastunäidustusi (inclusion and exclusion criteria), vajadusel juhuslikustamist, sekkumist, pimemenetlust, andmete kogumist, analüüsi ja publitseerimiskava Annab informatsiooni uuringurühma liikmete, andmejärelevalverühma ja uuringukeskuste kohta

28. Uuringu läbiviimine Sisene valiidsus (internal validity) – uuringu tulem on tõene antud tingimuste kohaselt Väline valiidsus (external validity) – uuringu tulem on rakendatav kliinilises praktikas Uuringukäigu jälgimine sõltumatu ekspertide rühma poolt (andmejärelevalve rühm – data monitoring and safety committee or board), kes regulaarselt teostab andmete vaheanalüüse (interim analyses) Ravijärgimus (adherence, varem ka compliance) – patsiendi soostumus määratud raviga

29. Uuringutulem Katseaja lõppemise järel mõõdetakse uuritava nähtuse esinemist katserühmas ning kontrollrühmas ning mõõtmistulemuse alusel tehakse otsus ekspositsiooni toime kohta Uuringutulemiks võib olla muutus haigestumuses, elulemuses, elukvaliteedis, ravi kõrvalnähtude esinemises jne

30. Andmekvaliteet Kolm probleemi: puuduvad andmed, vigased andmed, tunnuste liigne varieeruvus Tagajärjeks juhuslik viga (random error), süstemaatiline viga (systematic error = bias) või nende kahe kombinatsioon Juhuslikul veal puudub suund, teda saab vähendada mõõtmiste kordamisega ja/või valimi suurendamisega; süstemaatilisel veal on kindel suund, teda saab vältida uuringukavandi valikuga

31. Süstemaatilise vea liigid Valikunihe e –viga (selection bias) - uuringusse värvatud isikud pole tüüpilised, uuringutulemusi ei saa üldistada Menetlusnihe, ravinihe (treatment bias) – eelistatakse teatud ravi määrata tervematele isikutele (saab vältida juhuslikustamise abil) Asemik-lõpptulem (surrogate endpoint) – näiteks ravimi mõju vere lipiidesisaldusele, mitte müokardi infarkti esinemissagedus valitud uuringutulemiks Oluline ka ravijärgimuse tagamine, pimemenetlus, eriti andmete analüüsil, õige statistilise analüüsimeetodi valik

32. Andmeanalüüs Kõigi juhuslikustatud isikute kaasamine analüüsis Uuringuandmete analüüs ravikavatsuse (Intention-to-treat = ITT) põhimõttel Vajadusel korrigeerimine (adjustment) ühele või teisele tunnusele Alarühmade analüüs (sub-group analysis)

33. Uuringu lõpetamine Kompleksne protsess, nõuab head ettevalmistustööd Uuringule järgnev jälgimine? Andmete kvaliteedikontroll! Andmete arhiveerimine Tulemuste publitseerimine Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT statement, CONSORT flow chart) http://www.consort-statement.org/Downloads/download.htm

34. Kliiniline uuring Plussid: võimaldab hinnata ühe sekkumise mõju determineeritud rahvastikurühmas prospektiivne põhineb hüpoteesil tulemust võimalik lülitada meta-analüüsi

35. Kliiniline uuring Miinused: Kulukas, aeganõudev Rahastajad võivad mõjutada uuringu käiku Tihti kasutatakse surrogaat-tulemit Juhuslikustamine, pimemenetlus praktikas mõnikord raskesti teostatavad

36. Teaduskirjandus Medline andmebaas http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/ Cochrane Library andmebaas http://www.update-software.com/publications/cochrane/ Science Direct, Elsevier, Embase, CINAHL jpt Meditsiinialaste teadusajakirjade veebilehed: www.bmj.com (BMJ) http://www.thelancet.com/ (Lancet) http://content.nejm.org/ (New England Journal of Medicine) http://jama.ama-assn.org/ (Journal of American Medical Association)  

37. Teadusartikli alajaotused Sissejuhatus Introduction (background, objectives) Uuringu metoodika Methods Tulemused Results Arutelu Discussion Artikli lühikokkuvõte – teesid (abstract)