Giacomo Garibotto Università di Genova Nefrologia, Dialisi, Trapianto Azienda Ospedale-Università

1. Cinacalcet nel trattamentodell’iperparatiroidismo secondarioEsperienze clinichedal Programma di Accesso Allargato Giacomo Garibotto Università di Genova Nefrologia, Dialisi, Trapianto Azienda Ospedale-Università S.Martino Genova

2. INTRODUZIONE Il Cinacalcet agisce come mediatore allosterico del recettore per il Calcio, aumentandone la sensibilità al Ca plasmatico, riducendo contemporaneamente: • PTH • Ca • P • Ca x P

3. Razionale del Programma di Accesso Allargato a Cinacalcet • Nuovo farmaco – Nuova Classe terapeutica • Non esistono analoghi o comparatori • è il primo agente della famiglia “calciomimetici” per la terapia dell’iperparatiroidismo secondario nel paziente dializzato • autorizzato dall’EMEA Ottobre 2004 • Fornito per l’uso terapeutico nei pazienti privi di alternativa terapeutica in un programma di accesso allargato (Decreto Ministero Salute 8 maggio 2003)

4. LINEE GUIDA K/DOQI • Obiettivi terapeutici: • iPTH ≥ 150 e ≤ 300 pg/ml • Ca x P < 55 mg/dl • Ca 8.4 - 9.5 mg/dL • P 3.5- 5.5 mg/dL

5. Calciomimetici e iperparatiroidismo secondario • Aumentano direttamente l’attività CaSR • Rapido meccanismo di azione dopo somministrazione orale • PTH scende entro 30-60 min • Livelli di attivazione di CaSR ed entità degli effetti sono dose-dipendenti

6. PRINCIPALI CRITERI DI IDONEITÀ AL TRATTAMENTO • Eta > 18 aa • Emodialisi o dialisi peritoneale da almeno 1 • mese • Condizioni mediche stabili • iPTH > 300 pg/ml • Ca serico > 8,4 mg/dl

7. PAZIENTI E METODI • 22 pazienti trattati (13 M, 9 F) affetti da ESRD in trattamento dialitico • 12 HD, 10 PD • Età media 524.5 anni • Età dialitica 56  11 mesi (max 13 e min 1 anno) • Pazienti non responsivi ad altro trattamento

8. (I) CRF Hypocalcemia Hyperphoaspatemia Reduced calcitriol

9. (II) Proliferazione CaSR Vit D receptors Monoclonale policlonale >0.5 g

10. Valori individuali di PTH pre-trattamento Valore mediano 880 pg/ml pg/ml

11. Valori individuali di Calcemia pre-trattamento Valore mediano di Calcemia:9.9 mg/dl

12. Valore mediano di P pre-trattamento: 5,4 mg/dl

13. Valutati: • PTH, Ca, P, fosfatasi alcalina, e parametri routinari di laboratorio a cadenza mensile • Follow-up di 6 mesi • La dose iniziale di Cinacalcet è stata 30 mg/die • Il dosaggio è stato titolato in base alla risposta ogni 2-4 settimane • In 2 pazienti è raggiunto il dosaggio di 90 mg/die

14. Cinacalcet Tollerabilità Trattamento sospeso in: 1 paziente per nausea 1 paziente per reazione allergica 2 pazienti trapiantati 1 paziente deceduto (cardiopatia ischemica in diabete tipo 1)

15. Cinacalcet. Effetti sulla calcemia 9.9 (-5%) 9.5 9.3 9.4 (-12%) 8.7 mg/dl

16. Effetti sulla fosforemia 5.4 (-17%) mg /dl 4.5 * * *

17. Ca x P 53.3 * -23% * 41 * *

18. iPTH (pg/ml) pg/ml 894 302 -65% * 300 * * 240 230 *

19. iPTH (pg/ml) pg/ml

20. Valori di iPTH a 15, 30 e 60 gg pg/ml

22. Utilizzo di Vitamina D o analoghi Risultati Pazienti nei quali la vit D o analoghi erano impiegati all’inizio del trattamento con Cinacalcet : 55 % 70 60 60 60 65 60 55

23. Due pazienti hanno sospeso cinacalcet dopo il trapianto Cinacalcet 30 mg Trapianto iPTH pg/ml 15

24. Biochemical Effects of Discontinuing Cinacalcet Therapy at the Time of Kidney Transplantation.M. Jadoul et al JASN 2005 A • A total of 107 pts withdrew from phase 2 /3 clinical trials for KTP. • Of these, 38 (36%; 10 placebo, 28 cinacalcet) consented to observational follow-up post-KTP. • PTH rarely measured after KTP. • In the 7 cinacalcet pts with iPTH values at 1 month post-KTP, mean (SD) iPTH was 881 (442) pg/mL at the trial baseline, with mean (SD) reductions of 48 (66)% at the time of KTP and 46 (43)% at 1 month post KTP. • Mean (SD) serum Ca (mg/dL) in the 6 months after KTP ranged from 9.6 (1.1) to 10.4 (1.2) in the placebo group and 9.2 (0.8) to 10.3 (0.9) in the cinacalcet group. • The highest Ca value during the 6-month follow-up was 13.4 (placebo) and 11.8 mg/dL (cinacalcet). • Serum P and creatinine clearance similar in both groups after KTP. • Graft failure within 1 year was reported in 3 (30%)placebo pts and 1 (4%) cinacalcet pts.

25. Cinacalcet iPTH Pazienti nei quali il PTH è sceso sotto il val. di 250 pg/mL: 51 % Pazienti nei quali il PTH è sceso più del 30%: 90 %

26. E se il PTH scende troppo? PTH pg/ml

27. Variazioni della ALP dopo 2 mesi di terapia con Cinacalcet P=0.05 NS basale 2 mesi

28. Cinacalcet nel trattamentodell’iperparatiroidismo secondario-Esperienze clinichedal Programma di Accesso Allargato • In una coorte di pazienti con valori elevati di PTH (PTH >800 pg/ml nel 68% dei casi): • Cinacalcet è stato ben tollerato, è stato sospeso in 2 casi (1 reazione allergica , 1 disturbi gastrici e nausea) • I livelli di PTH sono diminuiti dopo un mese di terapia e si mantengono ridotti a sei mesi nell’81 % dei pazienti • Il PTH è sceso più del 30% nella quasi totalità dei pazienti • La calcemia si è ridotta precocemente (dopo 15 giorni di terapia) con necessità di modificare l’apporto di calcio e/o Vit D.

30. Calcemia e Fosforemia (mg/dl) basale, a 15 giorni e a 6 mesi di terapia con Cinacalcet Terapia con Ca P< 0.002 mg/dl NS P 0.01 Ca P basale Ca P 15 giorni Ca P 6 mesi

31. PTH basale e dopo 2 e 6 mesi di terapia con Cinacalcet P< 0.001 pg/ml PTH basale 2 mesi 6 mesi

32. In terapia con calcitriolo 0.5- 3 ug/settimana (10 pazienti) CaCO3 2 - 4 gr/die (4 pazienti) Sevelamer 5 - 8 gr/die (14 pazienti)