H. Drexel

1. Wissenschaft – made in Vorarlberg Bregenz, 11.05.2005 Ablauf eines wissenschaftlichen Projektes in der Medizin am Beispiel der Karrenstudie H. Drexel Vorarlberg Institute for Vascular Investigation and Treatment (VIVIT), Feldkirch Abteilung für Innere Medizin am Akademischen Lehrkrankenhaus Feldkirch

2. Vorarlberg Institute for Vascular Investigation and Treatment (VIVIT), Feldkirch Hintergrund = Thema Die häufigste Ursache für Herz-und Gefäßerkrankungen stellt die sogenannte Atherosklerose dar. Unter Atherosklerose wird eine Vielzahl chronischer Umbauvorgänge im arteriellen Gefäßbereich zusammengefasst, die einen Elastizitätsverlust der Gefäße, eine Einengung des Gefäßvolumens und Veränderung der Gefäßwand umschreibt. Atherosklerose ist die Ursache für Herzinfarkt, Hirnschlag, „Raucherbein“...

3. Atherosklerose Wichtigeste Risikofaktoren: Erhöhte Blutfette Erhöhter Blutdruck Diabetes Mellitus (Zuckerkrankheit) Rauchen Übergewicht

4. Ablauf eines wissenschaftlichen Projektesin der Medizin Inhaltsangabe • Grundsätzliche Anforderungen an ein medizinisch-wissenschaftliches Projekt • Die Karrenstudie • Die Koronarstudie • Finanzierung

5. Ablauf eines wissenschaftlichen Projektesin der Medizin Inhaltsangabe • Grundsätzliche Anforderungen an ein medizinisch-wissenschaftliches Projekt • Die Karrenstudie • Die Koronarstudie • Finanzierung

6. Ablauf eines wissenschaftlichen Projektesin der Medizin Die Personen Die Sache 1.) Idee Drexel Drexel 2.) Hypothese Team 3.) Literatursuche Team 4.) Methoden Team 5.) Durchführung 6.) Auswertung Team 7.) Publikation Team

7. Ablauf eines wissenschaftlichen Projektesin der Medizin Inhaltsangabe • Grundsätzliche Anforderungen an ein medizinisch-wissenschaftliches Projekt • Die Karrenstudie • Die Koronarstudie • Finanzierung

8. Forschung = Teamarbeit Drexel Idee, Hypothese, Methoden, Publikation Säly Literatur Durchführung Auswertung Publikation Marte Durchführung Publikation Karrenstudie Langer Durchführung Auswertung Lorünser Literatur Methoden Durchführung Publikation Aczel Durchführung Publikation

9. Das VIVIT - Team v.l.n.r.: Langer, Säly, Aczel, Koch, Marte, Patsch, Rein, Schmid, Drexel.

10. Idee Einem Forschungsprojekt im medizinischen Bereich liegt immer eine bestimmte Idee zu Grunde, welche in Folge aber erst durch entsprechende Studienergebnisse bestätigt werden muss. Sauber durchgeführte Studien kosten jedoch viel Zeit und Geld, sodass eine Idee besonders neu oder originell sein muss, damit sich der hohe Aufwand auch lohnt.

11. Muskeltraining Konzentrisch: • Ursprung und Ansatz des Muskels nähern sich an, dabei verkürzt sich der Muskel; • Vereinfacht: aufwärtsgehen Exzentrisch: • Ein Muskel wird auseinandergezogen und versucht, die Bewegung abzubremsen; die Spannung ist dabei größer; • Vereinfacht: abwärtsgehen

12. Muskeltraining Die isometrische Kontraktion bewirkt eine Haltearbeit (statische Arbeit).Es ergibt sich keine Längenveränderung, obwohl sich das kontraktile Element des Muskels verkürzt, um eine hohe Muskelspannung zu erzeugen. Die konzentrische Kontraktion bewirkt die dynamisch-positive (überwindende) Arbeit.Dabei verändert der Muskel gleichzeitig seine Spannung und seine Länge. Die exzentrische Kontraktion bewirkt eine dynamisch-negative (nachgebende) Arbeit.Ursprung und Ansatz des Muskels entfernen sich voneinander.Dadurch wird der Muskel länger und entwickelt eine hohe Spannung.

13. Muskeltraining Nur wenige Studien haben den Einfluss verschiedener Arten körperlicher Bewegung untersucht. Es gibt kaum direkt vergleichende Untersuchungen zum Einfluss konzentrischer bzw. exzentrischer Muskelarbeit auf den Stoffwechsel.

14. Idee Bisher liegen nur Untersuchungen am stehenden Fahrradergometer vor, nicht jedoch von natürlicher Bewegung in freier Natur. Idee: Vergleich von Aufwärtsgehen gegenüber Abwärtsgehen Ideal: Karren

15. Hypothese Aus einer Idee muss nun eine überprüfbare Hypothese abgeleitet werden.

16. Formulierung der Hypothese Aufwärtsgehen und Abwärtsgehen haben verschiedene Effekte auf den Stoffwechsel. Das Abwärtsgehen ist eine mögliche Art des Trainings auch für Menschen mit Herzschwäche, Übergewicht und Stoffwechselstörungen wie Diabetes.

17. Literatursuche Bisherige Studien zum Thema.

18. Effects of diet and exercise in men and postmenopausal women with low levels of HDL cholesterol and high levels of LDL cholesterol. Stefanick ML et al., N Engl J Med 1998; 339: 12–20. • 180 Frauen, 197 Männer mit milder bis moderater Dyslipidämie • 1 Jahr Beobachtungsdauer, Randomisierung in 4 Gruppen: • Kontrollgruppe • körperliche Aktivität • Diät • körperliche Aktivität plus Diät

19. Kontrollgruppe Aktivität Diät Diät + Aktivität Zur Senkung des LDL-Cholesterins sind diätetische Ansätze allein nicht ausreichend. Körperliches Training ist zusätzlich notwendig. Stefanick ML et al., N Engl J Med 1998; 339(1):12-20

20. Effects of the amount and intensity of exercise on plasma lipoproteins. Kraus WE et al., N Engl J Med 2002; 347(19):1483-1492. • 111 körperlich nicht aktive Frauen und Männer mit milder bis moderater Dyslipidämie • 8 Monate Beobachtung, Randomisierung in 4 Gruppen: • Kontrollgruppe (keine Änderungen der gewohnten Aktivität) • niedriger Umfang – moderate Intensität (19 km „Walking“ / Woche) • niedriger Umfang – hohe Intensität (19 km „Jogging“ / Woche) • hoher Umfang – hohe Intensität (32 km „Jogging“ / Woche)

21. Eine Verbesserung desLipoproteinprofils hängt mehr von der Dauer und dem Umfang des körperlichen Trainings ab, weniger von dessen Intensität (diese beeinflusst mehr die Fitness). Kraus WE et al., N Engl J Med 2002; 347(19):1483-1492

22. Wahl der Methoden

23. Metabolische Elastizität = Metabolische Reserve Fett-Toleranz (fat load) Glukose-Toleranz (glucose load)

24. Fat-load Definierte Fettmahlzeit: • 350 ml Sahne, 20 g Zucker, 5 g Magermilchpulver, 40 g Schokoladesauce; • Enthält 14 g Protein, 118 g Fett,47 g Kohlenhydrate; • 1290 kcal, 4 BE, 308 mg Cholesterin; Fat-load: JR Patsch et al., PNAS 1983: 1449-53

25. Glukose Toleranz (oGTT) Definierte Glukoselösung: • 75 g Glukose in 0.4l Wasser • Blutabnahmen nüchtern, nach einer und nach zwei Stunden

26. Ernährung Empfehlung an die Probanden: weiter wie bisher; Ernährungsprotokolle

27. Durchführung

28. Der Berg – “Karren“ bei Dornbirn

29. Streckenprofil

30. Trainingsplan • 8 Wochen selektives Aufwärtsgehen versus 8 Wochen selektives Abwärtsgehen; je 3 Trainingseinheiten pro Woche, nicht mehr als 2 Tage Pause; • Durch Seilbahn erschlossenes Wandergebiet, 2 m breite Wanderwege; • 500 Höhenmeter, durchschnittlicher Zeitbedarf für untrainierte Personen: aufwärts 120 min, abwärts 60 min.; mittlere Steigung entspricht 13%. • Compliancekontrolle: Chipkarte, Pulsuhr; Laktatmessungen.

31. Labor, Klinische Untersuchung Labor, Klinische Untersuchung Labor, Klinische Untersuchung Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 2 Gruppe 1 t (Wochen) 8 -1 0 16 Studiendesign Aufwärtsgehen Abwärtsgehen

32. Studiendesign: cross-over Vorteile: • Jeder Teilnehmer macht beide Trainingsarten • Jeder Teilnehmer ist seine eigene Kontrolle: Confounder wie Geschlecht, Alter und genetische Faktoren eliminiert; • Analysen zwischen und innerhalb der Gruppen; Nachteile: • Studiendauer verdoppelt sich; • Carryover Effekte erschweren die Analyse und die Interpretation der Daten. Abhilfe: ausreichende Dauer der Trainingsphasen

33. abwärtsgehen exzentrische Muskelarbeit aufwärtsgehen konzentrische Muskelarbeit Nach 8 Wochen Wechsel der Gruppe

34. Patientenselektion • Aufruf in den lokalen Medien (TV, Radio, Printmedien) – 172 Interessenten; • Information telefonisch, schriftlich, persönlich; Untersuchungen nach Einverständnis; • Anamnese, Status (internistisch/orthopädisch), Blutdruck, Ruhe-EKG, Laktatmessungen am Ergometer; • Bestimmung der Pulsgrenzen: Herzfrequenz bei 4 mmol/l Lactat; max. Herzfrequenz: untere Grenze minus 25 Schläge, obere minus 15 Schläge = “Grundlagenausdauerbereich“ 1-2.

35. Ausschlußkriterien • Alter < 30 Jahre • Systematisches Training (>3x/Woche >30min); • BMI > 30 kg/m2; • Herzerkrankung, Gefäßerkrankung. • Starke Raucher (> 20 Zig./d), Alkohol > 60 g/d; • Aktuelle Erkrankungen des Stütz- und Bewegungsapparates; • Diabetes mellitus mit medikamentöser Therapie;

36. Herzlichen Dank an alle Teilnehmer !!

37. Auswertung Festlegung der statistischen Tests Irrtumswahrscheinlichkeit (p) auf 5% festgelegt: „p<0.05“ = statistisch signifikant

38. Ernährung Gesamtenergie Kohlehydrate 125000 n.s. 15000 n.s. 100000 10000 75000 Carbohydrates (g) Total energy uptake (kcal) 50000 5000 25000 0 0 aufwärts abwärts abwärts aufwärts Fett Eiweiss 5000 n.s. 5000 n.s. 4000 4000 Proteins (g) 3000 3000 Fat (g) 2000 2000 1000 1000 0 0 abwärts aufwärts abwärts aufwärts

39. Nüchternlipide Triglyzeride Gesamt - Cholesterin LDL - Cholesterin 400 300 200 100 0 250 200 150 100 50 0 250 200 150 100 50 0 * * * * Total cholesterol (mg/dl) LDL cholesterol (mg/dl) Triglycerides (mg/dl) Apolipoprotein A1 150 100 50 0 Apolipoprotein B HDL - Cholesterin 100 75 50 25 0 250 200 150 100 50 0 * Apolipoprotein A1 (mg/dl) Apolipoprotein B (mg/dl) HDL cholesterol (mg/dl) Baseline nach aufwärtsgehen nach abwärtsgehen

40. Triglyzeride postprandial p < 0.05

41. Glukose postprandial p < 0.05

42. 2 3 1,5 2,5 Ergebnisse Fat-load Triglycerides (mg/dl) Triglycerides (mmol/l) fat intake Time after the oral fat load (hours) Compared to the oral fat-load test performed at baseline, the area under the triglyceride curve was improved by 11.0% along with concentric (uphill) muscle exercise (p = 0.037), and by 6.8% along with eccentric (downhill) muscle exercise (p = 0.567).

43. 7,5 Ergebnisse oGTT Compared to the oral glucose tolerance test performed at baseline, the area under the glucose curve was improved by 4.5% along with concentric (uphill) muscle exercise (p = 0.145), and by 8.2% along with eccentric (downhill) muscle exercise (p = 0.027).

44. Effekt in Abhängigkeit des Trainingsumfanges 4 Quartile: 1.Quartile: Durchschnittlich 2 Trainingseinheiten/Woche 2.Quartile: Durchschnittlich 2.5 Trainingseinheiten/Woche 3.Quartile: Durchschnittlich 3 Trainingseinheiten/Woche 4.Quartile: Durchschnittlich 3.5 Trainingseinheiten/Woche

45. Lipideffekt in Abhängigkeit des Trainingsumfanges

46. Lipideffekte in Abhängigkeitder Ernährung

47. Lipideffekte in Abhängigkeitder Ernährung und der Muskelbelastung

48. Schlußfolgerungen • Konzentrisches und exzentrisches Muskeltraining haben einen positiven metabolischen Effekt, jedoch in unterschiedlichem Ausmaß bei verschiedenen Parametern. • Der Glukosemetabolismus wird durch exzentrisches Muskeltraining signifikant verbessert. • LDL-Cholesterin wird sowohl durch Abwärts- als auch durch Aufwärtsgehen signifikant verbessert. • Bei postprandialen Triglyzeriden ist durch konzentrisches Muskeltraining ein signifikanter Benefit zu erzielen.

49. Schlußfolgerungen II • Eine effektive Verbesserung des Lipidprofils konnte ab einem Trainingsumfang von 3 und mehr Einheiten pro Woche gefunden werden. Je öfter desto besser. • Der Benefit des Trainings kann durch geänderte Essgewohnheiten kaschiert werden – dies trifft vor allem bei exzentrischer Belastung zu. Empfehlungen sollten daher nur unter Einbeziehung einer kontrollierten Ernährung erfolgen!

50. Ausblick • Exzentrisches Muskeltraining ist eine vielversprechende Form • des Ausdauer-Muskeltrainings für • Patienten mit Diabetes mellitus und • Patienten mit Herzinsuffizienz, • entweder als Startdosis oder als Dauertherapie