TDM T herapeutic D rug M onitoring Terapeutické monitorování

1. TDM Therapeutic Drug Monitoring Terapeutické monitorování

2. TDM • TMD slouží: • k predikci dávkování (dávkového režimu, tj.dávky/čas) • k predikci dávkování antagonisty (HDMTX) • ke stanovení intoxikace a pro kontrolu • ke kontrole compliance (spolupráce) nemocného • obecně k individualizaci farmakoterapie

3. TMD slouží: • k predikci dávkování (dávkového režimu, tj.dávky/čas) • k predikci dávkování antagonisty (HDMTX) • ke stanovení intoxikace a pro její kontrolu • ke kontrole compliance (spolupráce) nemocného • obecně k individualizaci farmakoterapie

4. Principy predikce dávkování léčiv

5. I. Principy predikce dávkování léčiv PRINCIP FARMAKODYNAMICKÝ PRINCIP FARMAKOKINETICKÝ

6. PRINCIP FARMAKODYNAMICKÝ Predikce založena na přímém hodnocení vztahu dávka-odpověď na léčbu u LP s přesně definovaným a kvantitaivně měřitelným účinkem: antihypertenziva antikoagulancia diuretika antidiabetika

7. PRINCIP FARMAKODYNAMICKÝ zahájení FT podle vyzkoušeného dávkového režimu, individuální úprava dávkování podle velikosti dosaženého účinku

8. PRINCIP FARMAKOKINETICKÝ patologický stav obtížně hodnotitelný účinek nesnadno kvantifikovatelný predikce dávkování na základě plazmatických koncentrací léčiva

9. PRINCIP FARMAKOKINETICKÝ Kdy? • účinek lépe koreluje s plazmatickými koncentracemi nežli s dávkou • úzké farmakoterapeutické okno • (úzký rozsah farmakoterapeutických koncentrací) lithium, aminoglykozidová antibiotika (gentamicin, tobramycin, amikacin, netilmicin), vankomycin, digoxin,teofylin

10. úzké farmakoterapeutické okno • u novorozenců (nezralých),ve stáří • při poškození funkce eliminujícího orgánu

11. úzké farmakoterapeutické okno • u novorozenců (nezralých),ve stáří • při poškození funkce eliminujícího orgánu

12. Postnatální vývojové změny vybraných jaterních a renálních funkcí.

13. Vývojové změny v celkové, extracelulární a intracelulární vodě.

14. Plazmatické koncentrace gentamicinu u 6 nedonošených novorozenců s nízkou porodní hmotností 4. den postnatálního života.

15. úzké farmakoterapeutické okno • u novorozenců (nezralých),ve stáří • při poškození funkce eliminujícího orgánu

19. PRINCIP FARMAKOKINETICKÝ • klinický výstup je „kvantální“ • (vše nebo nic) - grand mal • plazmatické koncentrace jsou • průběžným a včasným ukazatelem adekvátnosti FT • a vodítkem k individuální úpravě • antiepileptika

20. PRINCIP FARMAKOKINETICKÝ • interindividuální variabilita • plazmatických koncentrací je vysoká a nepředvidatelná: • genetický polymorfizmus v metabolizmu • saturabilní kinetika (teofylin, fenytoin,salicyláty ve vyšších dávkách)

21. Rychlost eliminace

23. Nelineární (saturabilní) kinetika fenytoinu u 5 epileptiků léčených různými dávkami.

24. TDM • TMD slouží: • k predikci dávkování (dávkového režimu, tj.dávky/čas) • k predikci dávkování antagonisty (HDMTX) • ke stanovení intoxikace a pro její kontrolu • ke kontrole compliance (spolupráce) nemocného • obecně k individualizaci farmakoterapie

25. TDM- Predikce dávkování antagonisty Kontrola bezpečnosti FT, dávkování antagonisty: vysokodávkové režimy cytostatik- HDMTX a leukovorin

27. Příklad: iv infúze HDMTX 5 g/m2 za 24 hod

28. I.v. infusion of HDMTX

29. TDM • TMD slouží: • k predikci dávkování (dávkového režimu, tj.dávky/čas) • k predikci dávkování antagonisty (HDMTX) • ke stanovení intoxikace a pro její kontrolu • ke kontrole compliance (spolupráce) nemocného • obecně k individualizaci farmakoterapie

30. TDM - Intoxikace a její kontrola mechanismus intoxikace: významná farmakokinetická interakce thiazidová diuretika-lithium Kazustika:

31. TDM • TMD slouží: • k predikci dávkování (dávkového režimu, tj.dávky/čas) • k predikci dávkování antagonisty (HDMTX) • ke stanovení intoxikace a pro její kontrolu • ke kontrole compliance (spolupráce) nemocného • obecně k individualizaci farmakoterapie

32. TDM - Compliance nemocného Kontrola compliance (spolupráce) nemocného: antiepiletika lithium cyklosporin A cytostatika

33. TDM • TMD slouží: • k predikci dávkování (dávkového režimu, tj.dávky/čas) • k predikci dávkování antagonisty (HDMTX) • ke stanovení intoxikace a pro kontrolu • ke kontrole compliance (spolupráce) nemocného • obecně k individualizaci farmakoterapie

34. TDM - PK/PD PK/PD (farmakokinetika /farmakodynamika) cíl: optimální benefit farmakoterapie za minimální toxicity taktika: individuální predikce dávkového režimu v časné fázi farmakoterapie

35. TDM - PK/PD příklad: LDMTX (low-dose methotrexate) u těžké psoriázy (5-30 mg/týden per os, s.c., i.m.) dedikace: Grant COST B15 Grim J, Chládek J, Martínková J Ústavfarmakologie LFUK v HKŠimková M, Vaněčková J, Koudelková V, Nožičková M Klinika nemocí kožních a pohlavních FN

36. TDM - PK/PD 1. fáze: 7.5 a 15 mg jednorázově jako bolus 2. fáze: rozdělené po 12 hod 2.5 - 2.5- 2.5 mg 5-5-5 mg méně NÚ

37. Časové uspořádání studie a shromažďování dat, informujících o farmakodynamice (FD) a farmakokinetice (FK) nízkodávkovaného metotrexátu (LDMTX). PASI skóre PASI skóre PASI skóre PASI skóre 1 5 9 13 týdny hospitalizace ambulance ambulance hospitalizace krevní obraz krevní obraz krevní obraz krevní obraz biochemie biochemie biochemie biochemie AUC AUC AUC0-12hMTX AUC0-12hMTX AUC24-36hMTX AUC24-36hMTX CLrenMTX CLrenMTX CLKR CLKR

38. 1. fáze: 7.5 a 15 mg jednorázově jako bolus 2. fáze: rozdělené po 12 hod 2.5 - 2.5- 2.5 mg 5-5-5 mg

39. 100 Patient No. 3 80 8 5,6 60 10 PASI Score (% of initial value) 40 7 9 20 4 1 0 2 1 5 9 13 Time (weeks)

40. 100 100 rs = -0.988 P > 0.002 rs = -0.912 P > 0.002 80 80 60 60 PASI Score (% of initial value) PASI Score (% of initial value) 40 40 20 20 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 30 60 90 120 150 180 AUC (mol · h · l-1) RBC MTX (nmol · l-1)

41. Závěry 1. fáze : • velké interindividuální rozdíly v AUC, C max (koef. variab. 35-76%), malé interindividuální rozdíly • Cl tot MTX koreluje s Cl ren MTX (r2= 0.735, p<0.0001) • Cl ren MTX = 73 (19) % Cl tot MTX • Cl tot MTX koreluje s Cl kr (r2= 0.819, p<0.0001) • EryMTX dosahuje Css po 2 měsících léčby

42. 1. fáze: 7.5 a 15 mg jednorázově jako bolus 2. fáze: rozdělené po 12 hod 2.5 - 2.5- 2.5 mg 5-5-5 mg

43. Průběh plazmatických koncentrací MTX po podávání celkové týdenní dávky 7,5 mg jednorázově a rozděleně do třech dílčích po 12 hod.

44. Průběh plazmatických koncentrací MTX po podávání celkové týdenní dávky 15 mg jednorázově a rozděleně do třech dílčích po 12 hod.

45. Predikce dávkování LDMTX.

46. Kriterium : 80% úspěch farmakoterapie, pak: ze skup. 7.5 mg bolus --------- 0/7 15 mg bolus---------- 3/10 2.5- 2.5- 2.5 mg ------ 4/12 5-5-5- mg-------------- 6/12 Závěr: pravděpodobnost příznivé terapeutické odpovědi (80%) je ve skupině s AUC 0- nekonečno > 3100 nmol.h/l statisticky významně vyšší než v opačném případě (Fisherův test , p < 0,05)

47. Korelace mezi renální clearance metotrexátu (CLrenMTX) a clearance endogenního kreatininu (CLKR) 0-12 hod po podání léčiva v 1. týdnu studie (rs = 0,83; p < 0,001).

48. Korelace mezi AUC0-36hMTX a eryMTX (rs = 0,77; p < 0,001).

49. TDM a význam pro FARMAKOTERAPII

50. Vliv léčby na kvalitu života