1 / 45

A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA

A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA. PROF. MADÁCSY LÁSZLÓ SEMMELWEIS EGYETEM I.SZ.GYERMEKKLINIKA. A gyermekkori diabetes mellitus klasszifikációja. - 1-es típusú diabetes - immun-mediált - idiopáthiás - 2-es típusú diabetes

rea
Download Presentation

A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA PROF. MADÁCSY LÁSZLÓ SEMMELWEIS EGYETEM I.SZ.GYERMEKKLINIKA

  2. A gyermekkori diabetes mellitus klasszifikációja - 1-es típusú diabetes - immun-mediált - idiopáthiás - 2-es típusú diabetes - speciális típusok

  3. Az 1-es típusú DM incidenciája( 100,000 gyermek/év)Magyarország=9,5 Karvonnen et al., Diabetes Care, 23:1516, 2000

  4. Epidemiológia: 2-es tipus • A 2-es típusú diabetes prevalenciája az utóbbi években gyermek- és serdülőkorban: • Pima indiánok: 54% serdülőknél • mexikói-amerikaiak: 21 % • afro-amerikaiak : 69 % (!) • japánok : 20-30 % • fehér amerikaiak : 34,5 % • Pediatrics in Review 22:147,2001

  5. (? Kiváltó esemény) Az 1-es típusú diabetes mellitus kórlefolyása Örökölt hajlam Manifeszt immunológiai eltérések Progresszív inzulin elválasztás csökkenés Normál inzulin elváltozás Manifeszt diabetes Normál vércukor b-sejt tömeg C-peptid van C-peptid nincs Kor (év)

  6. Stages in Development of Type 1 Diabetes GENETICALLY AT RISK MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE BETA CELL MASS GENETIC PREDISPOSITION INSULITIS BETA CELL INJURY “PRE”-DIABETES DIABETES TIME NEWLY DIAGNOSED DIABETES J. Skyler

  7. Az 1-es típusú diabetes mellitus kóreredete és kialakulása 1. Genetikai tényezők 2. Környezeti tényezők 3. Humorális immun-markerek 4. Celluláris immun-mechanizmus

  8. GENETIKAI TÉNYEZŐK: A 6-os kromoszóma HLA régiója III osztály I osztály II osztály DP DN DO DQ DV DQ DR HSP70 TNF 21 C4 21 C4 Bf C2 B C E A F G B3/4 B2 A2 B1 A1 A B B2 A2 B B1 A1 B1 B2 A B B A A 2 1 a b 1 millió bázis pár Centromer

  9. DR genotípus előfordulásának gyakorisága 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekben(egészséges kontrollokkal összevetve) százalék

  10. 1-es típusú diabetes mellitus hajlammal kapcsolatos fontosabb HLA-DQ molekulák (“cis” vagy “trans” kóddal)(Európai,afrikai és japán népességben) DR 3 4 3 4 7 9 4 4 8 9 DQA1 0501 0301 0301 0301 0301 0301 0301 0301 DQB1 0201 0302 0201 0201 0201 0401 0402 0303 57 pozíció non-Asp non-Asp non-Asp non-Asp non-Asp Asp Asp Asp Heterodimer cis cis trans cis cis cis trans cis Faj európai európai európai afrikai afrikai japán európai japán

  11. Rizikó az átlag- és a diabeteses populációban 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek rokonaiban Átlag populációban »3% »0.3% 10 új 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg

  12. 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek hozzátartozóinak rizikója az átlag populációhoz mérten Monozigóta ikrek Testvérek HLA-azonos testvérek Diabeteses apa utódai Diabeteses anya utódai Szülõk Átlag populáció 36% ~7% 10-16%* 6%* 1%* 3%* 0.7-1.5% * Rizikó 25 éves korig HLA=human leukocyte antigen.

  13. Fontosabb környezeti tényezők a DM etiológiájában Vírusok a.) autoimmun folyamat indukálása útján: rubeola (cong.) 20%-os prevalencia b.) közvetlen szigetsejt destructió útján: mumps- Coxsackie B4- cytomegalo- rubeola vírus Toxinok N-nitroso származékok (táplálék konzerválás) magas nitrát tartalmú ivóvíz rodenticidek Táplálkozási tényezők (pl. tehéntej-fehérjék) Psychés stressz

  14. Tehéntej-fehérjék és 1-es típusú diabetes mellitus Történelmi előzmény: Az 1960-as és 70-es években Nyugat-Szamoa-szigetek (Óceánia) lakossága nagy számban Új-Zélandra költözött. Az 1-es típusú diabetes mellitus incidenciája a korábbi 0/100000-ről évi 7/100000-re nőtt az átköltözöttekben, feltehetően a csecsemők tehéntejjel való táplálása miatt.

  15. Állatkísérletes adatok spontán diabetes gyakorisága BB patkányon tehéntej-fehérje (TTF) mentes táplálás mellett 52%-ról 15%-ra csökkent; diabeteses állatok (egér és patkány) serumában IgG típusú TTF (elsősorban bovin serum albumin, BSA) ellenes antitestek magas titerben találhatók; ezen antitestek in vitro precipitálják a 69 kDa betasejt-proteint.

  16. Humán adatok - diabeteses gyermekek vérében az 1-es tip. diabeteses megbetegedés kezdetén ugyancsak kimutathatók IgG és IgA típusú TTF ellenes antitestek (finn , svéd és magyar vizsgálatok) - az élet első 3 hónapjában tehéntej tartalmú tápszerrel táplált csecsemők később szignifikánsan nagyobb számban betegednek meg 1-es típusú diabetesben, mint a kizárólag anyatejjel tápláltak (európai, kanadai és ausztráliai vizsgálatok)

  17. A BSA (bovin serum albumin) szerepe a pathogenezisben Bél-lumen BSA és BSA fragmentumok Éretlen bél-barrier Keringés BSA fragmentumok T h1- és B-sejt válasz az antigén stimulusra (IF, TNF, Il -1 és 4) Öröklött hajlam Öröklött védettség ICA69 expresszió a -sejtfelszínen nincs expresszió Insulitis-sejt pusztulás nincs insulitis 1-es típusú DM /Akerblom HK 1996/

  18. Immun markerek praediabeteses és diabeteses állapotban ICA (islet cell antibodies) sziget-sejt ellenes antitestek • IgG típus; cytoplazma ellenes egészségesekben, praediabeteses állapotban, újonnan diagnosztizált betegekben (6 hó-3 évig) IAA (insulin auto-antibodies) inzulin auto-antitestek,praediabetesben és fiatalkorú diabetesesekben Anti-GAD (glutaminsav dekarboxilase)=anti 64 kDA antigén;“stiff man” syndrómában, praediabetesben IA-2 (ICA 512) tyrosin phosphatase (islet cell antigen 2) ellenes antitest , újonnan diagnosztizált 1DM-ben 48%-ban

  19. Antitest összehasonlítások ICA IAA 64-kd Elsõ publikáció ideje Antigén Vizsgáló módszer Újonnan diagnosztizált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedõk %-ban Egy antitest pozitív rokonság rizikója Perzisztálás a diagnozist követõen 1974 Még ismeretlen, való- színûleg több antigént tartalmaz (GAD, GM2-1) Indirekt immunfluor- eszcencia ~80% Közepesen magas Ritka 1983 Inzulin RIA ~60% Nagyon alacsony N/A 1982 GAD (publikáció: 1990), esetleg egyebek Immunprecipitáció ~80% Ismeretlen Igen

  20. A T-sejt mediált autoimmun folyamat bizonyítékai • 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek csontvelő sejtjeit HLA-azonos testvérbe transplantálva a diabetes is átadódik. • egészséges ikertestvérből vagy HLA-azonos testvérből származó pancreas transplantációja után az 1-es típusú diabetes mellitus kiújul • T-sejt szinten ható immunszuppressziós therápia (Cyclosporin A) megállítja a béta-sejt működés fokozatos romlását • a szigetsejt-, inzulin- és egyéb autoantitestek megjelenése megelőzi a manifeszt 1-es típusú diabetes mellitus kialakulását • a Langerhans szigeteket lymphocyták és monocyták infiltrálják (“insulitis”)

  21. Az 1-es típusú diabetes mellitus pathogenezisében szerepet játszó cytokinek Cytokin hatás vagy termelés (NOD egér/BB patkány) Gátolja az inzulin elválasztást és károsítja a b sejtet in vitro Insulitises elváltozás esetén jelen van Cytokin-termelés diabetes-hajlamú rágcsálókban A cytokin kezelés hatása a diabetes incidenciájára A cytokin effektus blokkolásának hatása a diabetes incidenciájára IL-1 Igen Igen vagy 0 ? IL-2 Nem Igen IL-4 Nem Igen ? IL-6 Nem Igen ? ? IL-10 Nem Igen ? ? TNFa/b Igen Igen IFNa Igen Igen ? IFNg Igen Igen ?

  22. Örökölt hajlam • MHC • Más gének • Környezeti tényezõk • Bakteriológiai • Kémiai Fogékonyság Ellenállóképesség Fogékonyság Ellenállóképesség Pathogén Immunválasz Protektív b-sejtek autoantigénjeire reagáló T-sejtek Insulitis “Reguláló“ T-lymphocyták Rabinovitch 2OOO - b-sejt károsodás IDDM

  23. A gyermekkori diabetes mellitus (DM) ,a csőkkent glukóz tolerancia (IGT ) és a kóros éhomi vércukorszint (KÉV) diagnosztikus kritériumai ( WHO 1998) • Vércukorszintek KÉV IGT DM • Éhomi szint (mmol/l) 6,1 - 7,0 - > 7,0 • 2 órás postprand. szint - >7,8 >11,1

  24. Tünetek • polyuria • polydipsia • polyphagia • súlycsökkenés • enuresis nocturna 1-es típus I.9

  25. Tünetek • Megegyezhetnek az 1-es típus tüneteivel (ritka) • Tünetmentesen kezdődik, diagnózis csak évekkel később (gyakori ) 2-es típus I.10

  26. 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600 0600 Serum inzulin szintek 70 Normál inzulin-szint átlag Intenziv inzulin th. átlag Étkezések 60 50 40 Insulin (mU/l) 30 20 10 0 Időpontok Reggeli Ebéd Vacsora Pótvacsora Polonsky et al. 1988

  27. Inzulin kezelés lehetőségei a csecsemő- és kisgyermekkori diabetesben • 1. (initialis) stádium • - kis dózisú inzulin infusio i.v. (ketoacidosis esetén) • - gyorshatású inzulin 6 óránként s.c. • 2. (remissziós) stádium • - gyors- és/vagy intermedier hatású inzulin naponta 2-3x s.c. • - fix inzulin keverék naponta 2x s.c. • 3. (totális diabetes) stádium • - gyors és intermedier hatású inzulin reggeli és vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt • - fix inzulin keverék reggel és este, ebéd előtt gyorshatású inzulin

  28. Inzulin kezelés lehetőségei iskoláskorú (6-14 év) diabeteses gyermekekben • 1. stádium, mint A/1. pont • 2. stádium, mint A/2. pont • 3. stádium • - gyors és intermedier hatású inzulin reggeli és vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt • - intenzív inzulin kezelés (gyorshatású inzulin naponta 3x főétkezések előtt, intermedier hatású naponta 2x: reggeli előtt és lefekvéskor)

  29. A 2-es típusú diabetes gyermekkori rizikófaktorai - öröklött hajlam - elhízás, obezitás - mozgáshiány

  30. A 2-es típusú diabetes pathogenezise (I.) A normoglikaemia fenntartásának akadályai: - a szigetsejtek csökkent glukóz-érzékenysége - csökkent inzulin szintézis és elválasztás - csökkent inzulin receptor aktivitás (izom és zsírszövet) - csökkent perifériás glukóz felvétel

  31. A 2-es típusú diabetes pathogenezise (II.) Fontosabb következmények: • perifériás inzulin rezisztencia • csökkent insulin szekréció • fokozott hepatikus glukóz produkció

  32. A gyermekkori DM diagnózisa • Diabeteses tünetek + random vércukorszint:  11,1 mmol/l (az étkezési idöponttól függetlenül) vagy • éhomi vércukorszint  7,0 mmol/l (legalább 8 órás éhezés után) vagy • 2-órás vércukorszint  11,1 mmol/l OGTT-t követöen majd • autoantitest és éhomi C-peptid-szint meghatározás

  33. Az 1-es és 2-es típusú diabetes diff. dg-a gyermekkorban 1-es típus 2-es típus Életkor bármikor gyermekkorban serdülőkorban Kezdet akut, súlyos enyhe vagy súlyos Inzulinelválasztás minimális változó Inzulin szenzitivitás normális csökkent Inzulin függőség permanens nincs Öröklés poligén poligén Gyakoriság 80-90 % 10-20 % (etnikumtól függő) Társulás Elhízással nem igen Acanthosis nigr.-al nem igen Autoimmunitással igen nem

  34. A szigetsejt működés genetikus zavarai (MODY) Jellemzői: • hyperglykaemia már gyermekkorban, • autosom, domináns öröklés (2-3 generáció) • az első 5 évben nem inzulin-függő • csökkent inzulin elválasztás • nincs súlyos ketosis

  35. Egyéb speciális típusok • cystás fibrosishoz társuló diabetes • thalassaemiához társuló diabetes (magas Fe-szint) • malnutritiohoz társuló diabetes • WOLFRAM syndroma (diab.insip.,opticus atrophia, surditás és diab. mell.) • Prader-Willi syndroma

  36. A gyermek- és serdülőkori 2-es típusú diabetes terápiája - diéta - mozgás, sport, életmódváltás - glucosidase inhibitor (Glucobay) - sz.e. metformin - sz.e. inzulin • Pediatrics in Review 22: 147, 2001

  37. Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben • 1. Napi energia szükséglet számítása: • 0-12 éves korban • 1000 kcal.(alap) + életév x 100 kcal • 12 éves kor felett • lányok:1600-1800 kcal/nap; fiúk: 1800-2200 kcal/nap

  38. Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt.) • 2. Tápanyagok aránya ( az összkalória bevitelben) : • Szénhidrát 50-55% • Fehérje 10-15% (albuminuria esetén < 10%) • Zsír 0-35% (telített-telítetlen zsírsavak aránya (1:1)

  39. Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt.) • 3. További fontos szempontok • - naponta többszöri gyümölcs- és zöldség fogyasztás • - koleszterin max. 300 mg/nap • - fokozott rostbevitel • - gyakori étkezés (5-6 x naponta) • - az étkezési időpontok betartása • - a családi étkezési szokások figyelembevétele

  40. Akut szövődmények:Diabeteses ketoacidosis • Okai: • abszolút vagy relatív inzulinhiány, stressz és infectio • Jellemzői: • hyperglykaemia, ketonaemia, hiperlipidaemia, glukóz- és acetonuria, exsiccosis, súlyos metabolikus acidosis

  41. Ketoacidosis : tünetek nausea, hányás, hasfájás száraz bőr és szájnyálkahártya, kipirult arc, hypotensio, tudatzavar I.13

  42. Akut szövődmények: Hypoglykaemia Tünetei: • idegesség, remegés, gyengeség, izzadás • fejfájás, hasfájás, látászavar és extrém éhségérzet • eszméletvesztés I.12

  43. Diabetes szövődmények Késői, krónikus szövőd-mények • Mikroangiopathia : retinopathia, nephropathia, neuropathia • Makroangiopathia: atherosclerosis, kardiovaszkuláris betegség I.11

  44. A gyermekkori DM gondozása • Rendszeres ellenőrzés ( HbA1c, növekedés, súly-gyarapodás) • Otthoni önkontroll (glukométer) • Késői szövődmények szűrése (microalbuminuria, ABPM, szemészet ) • Egyéb autoimmun kórképek ( coeliakia, pajzsmirigy betegségek) • EDUKÁCIÓ (folyamatos)

  45. „A cukorbetegségről tudásunk az utolsó években sokat fejlődött. Bizonyos adatok alapján talán joggal remélhetjük, hogy idővel megtaláljuk a pankreas ß-sejtjeinek hatásos védőanyagát, és ezzel elejét vehetjük majd a diabetes kifejlődésének.” Hetényi Géza, 1958

More Related