450 likes | 580 Views
A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA. PROF. MADÁCSY LÁSZLÓ SEMMELWEIS EGYETEM I.SZ.GYERMEKKLINIKA. A gyermekkori diabetes mellitus klasszifikációja. - 1-es típusú diabetes - immun-mediált - idiopáthiás - 2-es típusú diabetes
E N D
A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA PROF. MADÁCSY LÁSZLÓ SEMMELWEIS EGYETEM I.SZ.GYERMEKKLINIKA
A gyermekkori diabetes mellitus klasszifikációja - 1-es típusú diabetes - immun-mediált - idiopáthiás - 2-es típusú diabetes - speciális típusok
Az 1-es típusú DM incidenciája( 100,000 gyermek/év)Magyarország=9,5 Karvonnen et al., Diabetes Care, 23:1516, 2000
Epidemiológia: 2-es tipus • A 2-es típusú diabetes prevalenciája az utóbbi években gyermek- és serdülőkorban: • Pima indiánok: 54% serdülőknél • mexikói-amerikaiak: 21 % • afro-amerikaiak : 69 % (!) • japánok : 20-30 % • fehér amerikaiak : 34,5 % • Pediatrics in Review 22:147,2001
(? Kiváltó esemény) Az 1-es típusú diabetes mellitus kórlefolyása Örökölt hajlam Manifeszt immunológiai eltérések Progresszív inzulin elválasztás csökkenés Normál inzulin elváltozás Manifeszt diabetes Normál vércukor b-sejt tömeg C-peptid van C-peptid nincs Kor (év)
Stages in Development of Type 1 Diabetes GENETICALLY AT RISK MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE BETA CELL MASS GENETIC PREDISPOSITION INSULITIS BETA CELL INJURY “PRE”-DIABETES DIABETES TIME NEWLY DIAGNOSED DIABETES J. Skyler
Az 1-es típusú diabetes mellitus kóreredete és kialakulása 1. Genetikai tényezők 2. Környezeti tényezők 3. Humorális immun-markerek 4. Celluláris immun-mechanizmus
GENETIKAI TÉNYEZŐK: A 6-os kromoszóma HLA régiója III osztály I osztály II osztály DP DN DO DQ DV DQ DR HSP70 TNF 21 C4 21 C4 Bf C2 B C E A F G B3/4 B2 A2 B1 A1 A B B2 A2 B B1 A1 B1 B2 A B B A A 2 1 a b 1 millió bázis pár Centromer
DR genotípus előfordulásának gyakorisága 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekben(egészséges kontrollokkal összevetve) százalék
1-es típusú diabetes mellitus hajlammal kapcsolatos fontosabb HLA-DQ molekulák (“cis” vagy “trans” kóddal)(Európai,afrikai és japán népességben) DR 3 4 3 4 7 9 4 4 8 9 DQA1 0501 0301 0301 0301 0301 0301 0301 0301 DQB1 0201 0302 0201 0201 0201 0401 0402 0303 57 pozíció non-Asp non-Asp non-Asp non-Asp non-Asp Asp Asp Asp Heterodimer cis cis trans cis cis cis trans cis Faj európai európai európai afrikai afrikai japán európai japán
Rizikó az átlag- és a diabeteses populációban 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek rokonaiban Átlag populációban »3% »0.3% 10 új 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg
1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek hozzátartozóinak rizikója az átlag populációhoz mérten Monozigóta ikrek Testvérek HLA-azonos testvérek Diabeteses apa utódai Diabeteses anya utódai Szülõk Átlag populáció 36% ~7% 10-16%* 6%* 1%* 3%* 0.7-1.5% * Rizikó 25 éves korig HLA=human leukocyte antigen.
Fontosabb környezeti tényezők a DM etiológiájában Vírusok a.) autoimmun folyamat indukálása útján: rubeola (cong.) 20%-os prevalencia b.) közvetlen szigetsejt destructió útján: mumps- Coxsackie B4- cytomegalo- rubeola vírus Toxinok N-nitroso származékok (táplálék konzerválás) magas nitrát tartalmú ivóvíz rodenticidek Táplálkozási tényezők (pl. tehéntej-fehérjék) Psychés stressz
Tehéntej-fehérjék és 1-es típusú diabetes mellitus Történelmi előzmény: Az 1960-as és 70-es években Nyugat-Szamoa-szigetek (Óceánia) lakossága nagy számban Új-Zélandra költözött. Az 1-es típusú diabetes mellitus incidenciája a korábbi 0/100000-ről évi 7/100000-re nőtt az átköltözöttekben, feltehetően a csecsemők tehéntejjel való táplálása miatt.
Állatkísérletes adatok spontán diabetes gyakorisága BB patkányon tehéntej-fehérje (TTF) mentes táplálás mellett 52%-ról 15%-ra csökkent; diabeteses állatok (egér és patkány) serumában IgG típusú TTF (elsősorban bovin serum albumin, BSA) ellenes antitestek magas titerben találhatók; ezen antitestek in vitro precipitálják a 69 kDa betasejt-proteint.
Humán adatok - diabeteses gyermekek vérében az 1-es tip. diabeteses megbetegedés kezdetén ugyancsak kimutathatók IgG és IgA típusú TTF ellenes antitestek (finn , svéd és magyar vizsgálatok) - az élet első 3 hónapjában tehéntej tartalmú tápszerrel táplált csecsemők később szignifikánsan nagyobb számban betegednek meg 1-es típusú diabetesben, mint a kizárólag anyatejjel tápláltak (európai, kanadai és ausztráliai vizsgálatok)
A BSA (bovin serum albumin) szerepe a pathogenezisben Bél-lumen BSA és BSA fragmentumok Éretlen bél-barrier Keringés BSA fragmentumok T h1- és B-sejt válasz az antigén stimulusra (IF, TNF, Il -1 és 4) Öröklött hajlam Öröklött védettség ICA69 expresszió a -sejtfelszínen nincs expresszió Insulitis-sejt pusztulás nincs insulitis 1-es típusú DM /Akerblom HK 1996/
Immun markerek praediabeteses és diabeteses állapotban ICA (islet cell antibodies) sziget-sejt ellenes antitestek • IgG típus; cytoplazma ellenes egészségesekben, praediabeteses állapotban, újonnan diagnosztizált betegekben (6 hó-3 évig) IAA (insulin auto-antibodies) inzulin auto-antitestek,praediabetesben és fiatalkorú diabetesesekben Anti-GAD (glutaminsav dekarboxilase)=anti 64 kDA antigén;“stiff man” syndrómában, praediabetesben IA-2 (ICA 512) tyrosin phosphatase (islet cell antigen 2) ellenes antitest , újonnan diagnosztizált 1DM-ben 48%-ban
Antitest összehasonlítások ICA IAA 64-kd Elsõ publikáció ideje Antigén Vizsgáló módszer Újonnan diagnosztizált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedõk %-ban Egy antitest pozitív rokonság rizikója Perzisztálás a diagnozist követõen 1974 Még ismeretlen, való- színûleg több antigént tartalmaz (GAD, GM2-1) Indirekt immunfluor- eszcencia ~80% Közepesen magas Ritka 1983 Inzulin RIA ~60% Nagyon alacsony N/A 1982 GAD (publikáció: 1990), esetleg egyebek Immunprecipitáció ~80% Ismeretlen Igen
A T-sejt mediált autoimmun folyamat bizonyítékai • 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek csontvelő sejtjeit HLA-azonos testvérbe transplantálva a diabetes is átadódik. • egészséges ikertestvérből vagy HLA-azonos testvérből származó pancreas transplantációja után az 1-es típusú diabetes mellitus kiújul • T-sejt szinten ható immunszuppressziós therápia (Cyclosporin A) megállítja a béta-sejt működés fokozatos romlását • a szigetsejt-, inzulin- és egyéb autoantitestek megjelenése megelőzi a manifeszt 1-es típusú diabetes mellitus kialakulását • a Langerhans szigeteket lymphocyták és monocyták infiltrálják (“insulitis”)
Az 1-es típusú diabetes mellitus pathogenezisében szerepet játszó cytokinek Cytokin hatás vagy termelés (NOD egér/BB patkány) Gátolja az inzulin elválasztást és károsítja a b sejtet in vitro Insulitises elváltozás esetén jelen van Cytokin-termelés diabetes-hajlamú rágcsálókban A cytokin kezelés hatása a diabetes incidenciájára A cytokin effektus blokkolásának hatása a diabetes incidenciájára IL-1 Igen Igen vagy 0 ? IL-2 Nem Igen IL-4 Nem Igen ? IL-6 Nem Igen ? ? IL-10 Nem Igen ? ? TNFa/b Igen Igen IFNa Igen Igen ? IFNg Igen Igen ?
Örökölt hajlam • MHC • Más gének • Környezeti tényezõk • Bakteriológiai • Kémiai Fogékonyság Ellenállóképesség Fogékonyság Ellenállóképesség Pathogén Immunválasz Protektív b-sejtek autoantigénjeire reagáló T-sejtek Insulitis “Reguláló“ T-lymphocyták Rabinovitch 2OOO - b-sejt károsodás IDDM
A gyermekkori diabetes mellitus (DM) ,a csőkkent glukóz tolerancia (IGT ) és a kóros éhomi vércukorszint (KÉV) diagnosztikus kritériumai ( WHO 1998) • Vércukorszintek KÉV IGT DM • Éhomi szint (mmol/l) 6,1 - 7,0 - > 7,0 • 2 órás postprand. szint - >7,8 >11,1
Tünetek • polyuria • polydipsia • polyphagia • súlycsökkenés • enuresis nocturna 1-es típus I.9
Tünetek • Megegyezhetnek az 1-es típus tüneteivel (ritka) • Tünetmentesen kezdődik, diagnózis csak évekkel később (gyakori ) 2-es típus I.10
0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600 0600 Serum inzulin szintek 70 Normál inzulin-szint átlag Intenziv inzulin th. átlag Étkezések 60 50 40 Insulin (mU/l) 30 20 10 0 Időpontok Reggeli Ebéd Vacsora Pótvacsora Polonsky et al. 1988
Inzulin kezelés lehetőségei a csecsemő- és kisgyermekkori diabetesben • 1. (initialis) stádium • - kis dózisú inzulin infusio i.v. (ketoacidosis esetén) • - gyorshatású inzulin 6 óránként s.c. • 2. (remissziós) stádium • - gyors- és/vagy intermedier hatású inzulin naponta 2-3x s.c. • - fix inzulin keverék naponta 2x s.c. • 3. (totális diabetes) stádium • - gyors és intermedier hatású inzulin reggeli és vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt • - fix inzulin keverék reggel és este, ebéd előtt gyorshatású inzulin
Inzulin kezelés lehetőségei iskoláskorú (6-14 év) diabeteses gyermekekben • 1. stádium, mint A/1. pont • 2. stádium, mint A/2. pont • 3. stádium • - gyors és intermedier hatású inzulin reggeli és vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt • - intenzív inzulin kezelés (gyorshatású inzulin naponta 3x főétkezések előtt, intermedier hatású naponta 2x: reggeli előtt és lefekvéskor)
A 2-es típusú diabetes gyermekkori rizikófaktorai - öröklött hajlam - elhízás, obezitás - mozgáshiány
A 2-es típusú diabetes pathogenezise (I.) A normoglikaemia fenntartásának akadályai: - a szigetsejtek csökkent glukóz-érzékenysége - csökkent inzulin szintézis és elválasztás - csökkent inzulin receptor aktivitás (izom és zsírszövet) - csökkent perifériás glukóz felvétel
A 2-es típusú diabetes pathogenezise (II.) Fontosabb következmények: • perifériás inzulin rezisztencia • csökkent insulin szekréció • fokozott hepatikus glukóz produkció
A gyermekkori DM diagnózisa • Diabeteses tünetek + random vércukorszint: 11,1 mmol/l (az étkezési idöponttól függetlenül) vagy • éhomi vércukorszint 7,0 mmol/l (legalább 8 órás éhezés után) vagy • 2-órás vércukorszint 11,1 mmol/l OGTT-t követöen majd • autoantitest és éhomi C-peptid-szint meghatározás
Az 1-es és 2-es típusú diabetes diff. dg-a gyermekkorban 1-es típus 2-es típus Életkor bármikor gyermekkorban serdülőkorban Kezdet akut, súlyos enyhe vagy súlyos Inzulinelválasztás minimális változó Inzulin szenzitivitás normális csökkent Inzulin függőség permanens nincs Öröklés poligén poligén Gyakoriság 80-90 % 10-20 % (etnikumtól függő) Társulás Elhízással nem igen Acanthosis nigr.-al nem igen Autoimmunitással igen nem
A szigetsejt működés genetikus zavarai (MODY) Jellemzői: • hyperglykaemia már gyermekkorban, • autosom, domináns öröklés (2-3 generáció) • az első 5 évben nem inzulin-függő • csökkent inzulin elválasztás • nincs súlyos ketosis
Egyéb speciális típusok • cystás fibrosishoz társuló diabetes • thalassaemiához társuló diabetes (magas Fe-szint) • malnutritiohoz társuló diabetes • WOLFRAM syndroma (diab.insip.,opticus atrophia, surditás és diab. mell.) • Prader-Willi syndroma
A gyermek- és serdülőkori 2-es típusú diabetes terápiája - diéta - mozgás, sport, életmódváltás - glucosidase inhibitor (Glucobay) - sz.e. metformin - sz.e. inzulin • Pediatrics in Review 22: 147, 2001
Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben • 1. Napi energia szükséglet számítása: • 0-12 éves korban • 1000 kcal.(alap) + életév x 100 kcal • 12 éves kor felett • lányok:1600-1800 kcal/nap; fiúk: 1800-2200 kcal/nap
Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt.) • 2. Tápanyagok aránya ( az összkalória bevitelben) : • Szénhidrát 50-55% • Fehérje 10-15% (albuminuria esetén < 10%) • Zsír 0-35% (telített-telítetlen zsírsavak aránya (1:1)
Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt.) • 3. További fontos szempontok • - naponta többszöri gyümölcs- és zöldség fogyasztás • - koleszterin max. 300 mg/nap • - fokozott rostbevitel • - gyakori étkezés (5-6 x naponta) • - az étkezési időpontok betartása • - a családi étkezési szokások figyelembevétele
Akut szövődmények:Diabeteses ketoacidosis • Okai: • abszolút vagy relatív inzulinhiány, stressz és infectio • Jellemzői: • hyperglykaemia, ketonaemia, hiperlipidaemia, glukóz- és acetonuria, exsiccosis, súlyos metabolikus acidosis
Ketoacidosis : tünetek nausea, hányás, hasfájás száraz bőr és szájnyálkahártya, kipirult arc, hypotensio, tudatzavar I.13
Akut szövődmények: Hypoglykaemia Tünetei: • idegesség, remegés, gyengeség, izzadás • fejfájás, hasfájás, látászavar és extrém éhségérzet • eszméletvesztés I.12
Diabetes szövődmények Késői, krónikus szövőd-mények • Mikroangiopathia : retinopathia, nephropathia, neuropathia • Makroangiopathia: atherosclerosis, kardiovaszkuláris betegség I.11
A gyermekkori DM gondozása • Rendszeres ellenőrzés ( HbA1c, növekedés, súly-gyarapodás) • Otthoni önkontroll (glukométer) • Késői szövődmények szűrése (microalbuminuria, ABPM, szemészet ) • Egyéb autoimmun kórképek ( coeliakia, pajzsmirigy betegségek) • EDUKÁCIÓ (folyamatos)
„A cukorbetegségről tudásunk az utolsó években sokat fejlődött. Bizonyos adatok alapján talán joggal remélhetjük, hogy idővel megtaláljuk a pankreas ß-sejtjeinek hatásos védőanyagát, és ezzel elejét vehetjük majd a diabetes kifejlődésének.” Hetényi Géza, 1958