REACŢIILE DE HIPERSENSIBILITATE ( continuare )

Universitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babeș” Timișoara Disciplina ALERGOLOGIE allergy REACŢIILE DE HIPERSENSIBILITATE(continuare) CURSUL 3 Prof. Univ. Dr. Carmen BUNU PANAITESCU 2013

Reacţiile de hipersensibilitate • răspuns imun exagerat şi/sau inadecvat, generat de către sistemul imunitar, la contactul cu diferite antigene • reacţii consecutive interacţiunii Ag-Ac in vivo • apariţia lor este condiţionată de sensibilizarea prealabilă a organismului-gazdă, în urma unui prim contact cu antigenul • rezultatul acţiunii imunităţii specifice umorale sau mediate celular • produc leziuni tisulare severe prin declanşarea unor procese inflamatorii acute sau cronice • clasificate în funcţie de: • mecanismul imunologic implicat • moleculele şi celulele participante • momentul apariţiei simptomelor L. C.

Reacţiile de hipersensibilitate • răspunsul imun normalse caracterizează prin: • răspuns imun umoral normal • clasă adecvată de Ig: IgM –răspuns imun umoral primar • IgG –răspuns imun umoral secundar • IgA – la nivelul mucoaselor • producţie de Ac adecvatănivelului de Ag • lipsa producerii unor cantităţimari de complexe imune circulante • concentraţii foarte mici de autoanticorpi L. C.

Reacţiile de hipersensibilitate • răspunsul imun normalse caracterizează prin: • răspuns imun celular normal • Ag nu sunt expuse direct pe membrana celulară fiind prezentate numai la nivelul MHC I (Ag endogene) sau MHC II (Ag exogene) • este strict localizatla locul unde se află Ag : • la poarta de intrare în organism – pentru Ag exogene • în ţesuturile unde se găseşte Ag – pentru Ag endogene • nu se însoţeşte de leziuni tisulare, iar dacă acestea totuşi se produc, sunt minime şi cu rezoluţie rapidă L. C.

Clasificarea Gell-Coombs Philip GeorgeHouthemGell 1914 - 2001 Robert RoystonAmosCoombs 1921 - 2006 • reacţii mediate de imunitatea umorală: • Hipersensibilitatea de tip I (imediată) sau anafilactică • mediată prin Ac de tip IgE • Hipersensibilitatea de tip II sau citotoxică • datorată prezentării anormale de Ag pe membranele celulelor neprezentatoare de Ag • mediată prin Ac de tip IgM şi IgG, care distrug celulele ţintă • Hipersensibilitatea de tip III sau prin complexe imune • caracterizată prin hiperproducţie de complexe imune Ag-Ac circulante (CIC) sau tisulare • reacţii mediate de imunitatea celulară: • Hipersensibilitatea de tip IV sau întârziată • mediată prin limfocite T cu producere de leziuni tisulare importante L. C.

Clasificarea Gell-Coombs L. C.

Reacţiile de hipersensibilitate • Reacţia de hipersensibilitate de tip I • Reacţia de hipersensibilitate de tip II • Reacţia de hipersensibilitate de tip III • Reacţia de hipersensibilitate de tip IV L. C.

Reacţia de hipersensibilitate de tip I • cea mai frecventă • debut rapid – câteva min. de la contactul cu Ag = alergen – inhalator, alimentar, medicamentos • se dezvoltă la persoane cu predispoziţie genetică - teren atopic • mediată prin Ac de tip IgE sintetizaţi în exces • celulele efectoare: mastocitele, bazofilele, eozinofilele • necesită cel puţin un contact sensibilizant anterior cu alergenul → răspuns imun primar • contactele ulterioare cu alergenul sensibilizant → răspuns imun secundar - desfăşurat în două etape: • faza precoce • faza tardivă • implicată în mecanismul fiziopatogenic al rinitei alergice, astmului bronşic alergic, dermatitei atopice, şocului anafilactic L. C.

Răspunsul imun alergic primar Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008) • preluarea și procesarea fragmentelor peptidice alergenice de către CD • activarea limfocitele Th naive prin recunoaşterea complexului Ag-MHC II • expresie  de molecule de costimulare și producție accentuată de IL-4 / IL-13 • stimularea limfocitelor B cu orientarea izotipului de Ig secretate → IgE • IgE difuzează local, trec în vasele limfatice şi sanguine, iar la nivelul tisular se leagă de receptorii specifici de înaltă afinitate pentru IgE (FcεRI) de pe mastocite → se produce sensibilizarea mastocitelor, pentru a răspunde la o nouă expunere la alergen L. C.

Răspunsul imun alergic secundar – faza precoce • apare la 10 mindupă expunerea la alergene • atingeun nivel maxim la30 min • durează 1-3 h • celulele inițiatoare: mastocitele, care leagă IgE prin FcεRI exprimați pe suprafaţa membranei • legarea alergenelor de complexele IgE-FcεRIdetermină • → activarea mastocitelor • →degranulare mastocitară • ↓ • eliberare de mediatori preformaţi şi formaţi de novo Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008) • se traduce prin: contracţia musculaturii netede, vasodilataţie, creşterea permeabilităţii vasculare, hipotensiune, secreţie de mucus, prurit L. C.

Răspunsul imun alergic secundar – faza tardivă • apare la câteva ore de la contactul cu alergenul (2-8 ore) • amplifică răspunsul inflamator precoce • este consecinţa factorilor chemotactici şi a eliberării de mediatori inflamatori: IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α • se constituie un infiltrat inflamator cu eozinofile, neutrofîle, bazofile, limfocite Th2 şi monocite →activarea acestor celule cu perpetuarea răspunsului inflamator şi producerea de leziuni tisulare Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008) • elastazaeliberată de neutrofile →degradarea colagenului tip III • proteina bazică eozinofilică → lezarea celulele epiteliale L. C.

Inflamaţia alergică cronică • se dezvoltă în urma expunerii repetitive/persistente la alergeni • se caracterizează prin: • acumularea tisulară de eozinofile, bazofile, neutrofile, monocite, limfocite Th2 • creşterea numărului de mastociteîn ţesuturi → expresie crescută de FcεRI, care leagă IgE • inițierea unor interacțiuni complexeîntre celulele recrutate, cele rezidente şi cele structurale Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008) • inflamația alergică cronică → lezare epitelială, exacerbată de expunerea la patogeni și factori de mediu → activarea răspunsului reparator : • îngroşarea peretelui căilor respiratorii • ↑ depunerii de proteine în matricea extracelulară (fibronectină, colagen I, III, V) • hiperplazia celulelor mucoase → ↑ producției de mucus L. C.

Mediatorii reacţiei alergice Adaptat după http://medicinembbs.blogspot.com/2011/02/hypersensitivity-reactions.html • Mediatori primari • Mediatori preformaţi • Histamina • Serotonina • Factori chemotactici pentru eozinofile (ECF-A) şi neutrofile (NCF-A) • Mediatori derivaţi din matricea granulelor • Proteaze • Hidrolaze • Proteoglicani • Peroxidaze • Factori inflamatori ai anafilaxiei L. C.

Mediatorii reacţiei alergice Adaptat după http://medicinembbs.blogspot.com/2011/02/hypersensitivity-reactions.html • Mediatori secundari • Mediatori sintetizați de novo • Leucotriene(LTB4, C4, D4, E4) • Prostaglandine (PGD2) • Tromboxani • PAF • Metaboliți toxici ai oxigenului • Bradikinină • Citokine • Interleukine: IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11 • Proinflamatoare și activatoare: TNF-α, IL-1β, endotelina-1 L. C.

Mediatorii reacţiei alergice • Mediatori primari • Mediatori preformaţi • Histamina • constituent major al granulaţiilor mastocitare • acţiunile sale apar la scurt timp după degranularea acestora, în urma legării de receptorii specifici (H1, H2, H3) şi sunt de scurtă durată, deoarece este metabolizată rapid (1-2 minute) • acţiunea pe receptorii H1 (piele, musculatură netedă) → apariţia principalelor simptome ale reacţiei alergice: ↑ permeabilităţii vasculare, bronhoconstricţie, contracţie musculaturii intestinale, vasoconstricţie pulmonară şi ↑ secreţiei mucoase nazale • acţiunea pe receptorii H2 → contracţia musculaturii respiratorii, producţție ↑ de mucus pe căile respiratorii, inhibarea degranulării bazofilelor şi a mastocitelor cutanate şi activarea limfocitelor T L. C.

Mediatorii reacției alergice • Mediatori preformaţi • Serotonina • constituent al granulațiilor bazofilice și absent în cele mastocitare • acţiune asemănătoare histaminei • Factori chemotactici pentru eozinofile/neutrofile (ECF-A/NCF-A) • determină atragerea acestor celule la locul reacției alergice • stimulează eliberarea proteinei bazice majore - rol în procesul de distrucţie tisulară din faza tardivă a reacţiei alergice şi anafilaxie L. C.

Mediatorii reacției alergice • Mediatori derivaţi din matricea granulelor • Proteaze (triptaza, chimaza, catepsina G, carboxipeptidaza) • componenta principală – triptaza - se găseşte în toate mastocitele și în foarte puţine alte celule, motiv pentru care este un marker foarte bun al activării mastocitare • chimaza - rol în remodelarea tisulară şi în inflamaţiile mucoasei • alte acțiuni: activarea complementului cu generare de anafilatoxine (C3a, C5a), generarea angiotensinei, generare de kinine → vasodilataţie, edem L. C.

Mediatorii reacţiei alergice • Mediatori secundari • Mediatori sintetizaţi de novo • sintetizaţi rapid în urma degranulării mastocitare • Oparte sunt metaboliţi ai acidului arahidonic (eliberat din fosfolipidele membranare sub acţiunea fosfolipazei A2) - efecte ~ histaminei, dar acţionează mai lent și pe o durată mai lungă • Leucotriene (LT) • metaboliţi ai acidului arahidonic generaţi pe calea lipo-oxigenazei • cele mai active LT sunt C4, D4 și E4 • efecte: contracția musculaturii netede, ↑ secreţiei de mucus, vasodilatatoare/vasodepresoare → colaps, ↑ permeabilităţii vasculare • LTB4 – deţine pe lângă acţiunea vasoactivă şi activitate chemotactică şi chimiocinetică de atragere a neutrofilelor şi degranulare a acestora L. C.

Mediatorii reacţiei alergice • Mediatori secundari • Mediatori sintetizaţi de novo • sintetizaţi rapid în urma degranulării mastocitare • Oparte sunt metaboliţi ai acidului arahidonic (eliberat din fosfolipidele membranare sub acţiunea fosfolipazei A2) - efecte ~ histaminei, dar acţionează mai lent și pe o durată mai lungă • Prostaglandine (PGD2) şi tromboxani • metaboliţi ai acidului arahidonic generaţi pe calea ciclo-oxigenazei • efecte similare cu cele ale LT • PAF (factor de activare a trombocitelor) • agregarea şi activarea trombocitelor + activitate ≈ histamina L. C.

Mediatorii reacţiei alergice • Mediatori sintetizaţi de novo • Metaboliţi toxici ai oxigenului • cuprind – radicali ioni de oxigen, apă oxigenată, radicali hidroxid, monoxid şi dioxid de azot • efecte toxice şi distructive asupra structurilor celulare învecinate, vasoactive, chemotactice şi spasmogene • Bradikinina • determină vasodilataţie cu ↑ permeabilităţii vasculare, contracţia musculaturii netede, hipotensiune şi activarea metabolismului acidului arahidonic • Citokine • mediatori solubili secretaţi de mastocite ce pot acţiona asupra celulelor care le sintetizează (efect autocrin), asupra unor celule din vecinătate (efect paracrin) sau de la distanţță (efect endocrin) • joacă un rol important în faza tardivă a reacţiei alergice L. C.

Mediatorii reacției alergice • IL-4 • factor autocrin de creştere şi maturare a Ma şi Ba • induce diferenţierea limfocitelor T naive în limfocite de tip Th2, care vor produce, în cont., IL-4 şi inhibă producţia de IFN-γ • stimulează proliferarea şi maturarea limfocitelor B în plasmocitecuinducerea sintezei de IgE • stimulează capacitatea macrofagelor de prezentare a Ag • IL-5 • factor chemotactic, de proliferare şi maturare al eozinofilelor → migrarea specifică a acestora din sânge în ţesuturi cu acumularea lor şi activarea degranulării cu eliberare de mediatori citotoxici • la nivelul bazofilelor activate stimulează eliberarea de histamină şi producția de leucotriene • IL-13 • unul dintre principalii mediatori ai inflamaţiei alergice • efecte similare cu IL-4 L. C.

Imunoglobuline (Anticorpi) • globuline serice produse de către limfocitele B în urma stimulării antigen-specifice a acestora • au specificitate extrem de ridicată fiind capabile să detecteze anumite molecule de Ag din alte 108 molecule similare • prezenţa unui Ag nu determină producerea unui singur tip de Ac, ci un amestec de diverse clase, care au în comun faptul că se unesc cu Ag respectiv îndreptându-se împotriva diverşilor epitopi • toate imunoglobulinele produse de un singur limfocit B sau de clone ale acestuia au aceeaşi specificitate şi sunt capabile să recunoască şi să lege doar un singur Ag sau epitop • există mai multe clase de imunoglobuline: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM L. C.

Imunoglobuline - Structură Adaptat după Jatinderpal Kalsi. Expert Reviews in Molecular Medicine 1999. • structură glicoproteică alcătuită din: • două lanţuri grele identice notate cu H (heavy) • două lanţuri uşoare identice notate cu L (light) legate între ele prin punţi disulfidice • scindarea moleculei cu papaină → → trei fragmente aproximativ egale: • două fragmente identice, care leagă epitopul – paratop (Fab) • un fragment cristalizabil (Fc) – cu funcţie efectoare (fixarea complementului, fixarea pe celule prin receptorii FcR) L. C.

Imunoglobuline - Structură Adaptat după Jatinderpal Kalsi. Expert Reviews in Molecular Medicine 1999. • în cadrul unei Ig ambele lanţuri uşoare şi ambele lanţuri grele sunt de acelaşi izotip • fiecare lanţ conține: • o regiune variabilă: VL, respectiv VH • una, respectiv trei regiuni constante: CL, respectiv CH1, CH2, CH3 • lanţurile uşoare pot fi de două tipuri: κ (kappa) şi λ (lambda) • pe baza diferenţelor de la nivelul regiunilor constante ale lanţurilor grele, Ig se împart în 5 clase: • IgA – lanţ greu α (alpha) • IgD – lanţ greu δ (delta) • IgE – lanţ greu ε (epsilon) • IgG – lanţ greu γ (gamma) • IgM – lanţ greu µ (miu) L. C.

Imunoglobulina E - IgE • reprezintă sub 0,001% din totalul Ig serice = 0,1-0,4 μg/ml • timp de înjumătăţire – 3 zile • greutate moleculară = 190 kDa • datorită nivelelor serice foarte scăzute pot fi puse în evidenţă doar prin metode radio-imunologice sau imuno-enzimatice • nivele serice sunt foarte scăzute datorită faptului că odată secretate, IgE se leagă de suprafaţa mastocitelor prin interacţiunea cu receptorii FcεRI ai acestora → degranulare mastocitară → reacţie de hipersensibilitate de tip imediat • dacă se leagă de receptorii FcεRII de pe monocite şi macrofage, mediază reacţiile citotoxice faţă de paraziţi • concentraţia serică ↑ în boli alergice şi parazitare • complexele imune formate cu IgE nu activează complementul L. C.

RH tip I - Expresie clinică • Rinita alergică • alergenii inhalatorii  eliberarea histaminei şi a altor mediatori din mastocitele sensibilizate ale mucoasei nazale şi conjunctivale  vasodilataţie locală,  permeabilităţii capilare  exudat conjuctival şi nazal apos, strănut, tuse • unele particule din aer (clor, detergenţi), care în mod normal sunt tolerate, pot agrava simptomele prin iritaţia pe care o produc • Astmul bronşic alergic • degranularea mastocitelor din căile respiratorii inferioare  contracţia musculaturii bronşice netede (bronhoconstricţie) • se asociază edemul mucoasei, inflamaţia şi secreţia de mucus • faza precoce: în primele minute după contactul cu alergenul  eliberare de histamină, leucotriene, prostaglandine  bronhoconstricţie, secreţie de mucus • faza tardivă: după mai multe ore  eliberare de citokine  continuă inflamaţia bronşică L. C.

RH tip I - Expresie clinică • Alergiile alimentare • reacţie la alergeni ingeraţi cu mecanism imunologic diferit de intoleranţele alimentare, reacţiile farmacologice sau reacţiile toxice • degranularea mastocitelor din tractul gastrointestinal  contracţia musculaturii netede intestinale, vasodilataţie  vărsături, crampe abdominale şi diaree • creşterea permeabilității mucoasei  pătrunderea alergenilor în torentul circulator  crize de astm, rinoree, urticarie • Dermatita atopică • boală inflamatorie cutanată asociată, de obicei, cu istoric familial de atopie • factori determinanți: substanţe iritante, alergeni alimentari şi de mediu  eritem, prurit • dezechilibru al sistemului imunitar → stimulată producţia de limfocite Th2 L. C.

RH tip I - Expresie clinică • Șocul anafilactic • reacţie sistemică foarte severă, cu potenţial letal foarte ridicat • se dezvoltă la câteva minute după contactul cu un alergen ingerat, inhalat sau injectat • eliberarea mediatorilor mastocitari determină: • vasodilataţie sistemică cu hipotensiune severă • edem al mucoasei bronşice cu bronhoconstricţie şi dispnee severă • edem al căilor respiratorii superioare (faringe, laringe, trahee) •  permeabilităţii capilarelor periferice  extravazarea plasmei, hipovolemie, hemoconcentraţie •  ţesuturi hipoxice, acidotice L. C.

Reacţia de hipersensibilitate de tip II • mediată de Ac de tipIgG sau IgM îndreptate împotriva antigenelor de pe suprafața celulelor somatice sau împotriva unor proteine ce intră în componenţa ţesutului conjunctiv • Agpot fi de natură: • endogenă (proprii organismului) • exogenă - haptene care se ataşează suprafeţelor membranare (ex. medicamente) • Ag membranare sunt recunoscute de către macrofage sau celule dendritice  internalizarea şi procesarea Ag  prezentarea către limfocite B  sinteză de IgG sau IgM L. C.

Reacţia de hipersensibilitate de tip II Activarea complementului → formarea complexului de atac al membranei, care determină formarea unor canale membranare  liza celulară • Ig se leagă de Ag de pe suprafaţa celulelor individului  atacarea şi distrugerea celulelor prin trei mecanisme: • Citotoxicitate mediată celular anticorp-dependentă → celulele citotoxice (celule NK), care prezintă receptori Fc se leagă de regiunea Fc a Ac fixaţi pe diferite celule  liza celulară Anticorpi anti-receptor care se leagă de receptorii sau moleculele fiziologice de suprafaţă ale celor mai importante celule pot activa sau inhiba funcţiile normale ale acestora, fără activarea complementului L. C. • Adaptat după http://www.Imunopaedia.org

Reacţii posttransfuzionale • pe suprafaţa hematiilor se găsesc diferite proteine şi glicoproteine • Sistemul AB0: • Ac anti-A şi anti-B sunt de tip IgM → reacţionează cu antigenele de grup ABO ale eritrocitelor →aglutinare → activarea complementului seric → hemoliză intravasculară Adaptat după Benjamin Cummings. Pearson Education, Inc. 2006 L. C.

Reacții posttransfuzionale = compatibilitate (în sângele donorului nu există Ag, care să interacţioneze cu Ac primitorului) = incompatibilitate (în sângele donorului există Ag, care interacţionează cu Ac primitorului) L. C.

Reacţii posttransfuzionale • Întârziate (2-6 zile): • la indivizi care au primit transfuzii repetate cu sânge compatibil AB, dar incompatibil în ceea ce priveşte alte Ag (Rh, Kidd, Kell) • proliferarea clonală a limfocitelor B → producerea de Ac de tip IgG, care stimulează complementul mai puţin eficient  liză celulară incompletă  celulele sunt distruse extravascular prin aglutinare, opsonizare, fagocitoză de către macrofage • Imediate (câteva ore): • hemoliză intravasculară hemoglobina liberă poate fi detectată în plasmă  filtrare prin rinichi  hemoglobinurie • hemoglobină  bilirubină  toxicitate • Manifestări clinice: febră, frison, lombalgii • Tratament:oprirea imediată a tranfuziei cu menţinerea fluxului urinar (acumulare de Hb la nivel renal  necroză tubulară ac.) L. C.

Anemia hemolitică a nou-născutului • Ac materni IgG specifici pentru Ag fetale străbat placenta şi produc liza hematiilor fetale - mamă Rh-, făt Rh+ (Ag D prezent pe hematiile fătului, Ac anti-D prezenţi în sângele mamei) • Eritroblastoza fetală – forma cea mai gravă • imunizarea mamei se realizează prin: • sarcină anterioară cu făt Rh+ - la naştere sau prin avort, ruptură de placentă, manevre obstetricale, care afectează integritatea peretelui uterin→ sângele fetal pătrunde în cantitate mare în circulaţia mamei: • → proliferarea clonală a limfocitelor B→ Ac IgM (nu străbat placenta) • → limfocite B de memorie → Ac IgG la sarcinile ulterioare (străbat placenta) • transfuzie cu sânge Rh+ Adaptat după Benjamin Cummings. Pearson Education, Inc. 2006 L. C.

Anemia hemolitică a nou-născutului • Manifestări clinice • anemie, bilirubinemie, icter • insuficienţă cardiacă, hepato-splenomegalie • edem generalizat (hidrops fetalis) • Tratament • în timpul sarcinii: • transfuzie totală intrauterină (hematii Rh+  hematii Rh-) • plasmafereză (eliminarea Ac anti-Rh din sângele mamei) • după naştere: • UV (descompunerea bilirubinei) • transfuzii totale sanguine • Profilaxie • Ac anti-Rh administraţi în primele ore după naştere - se leagă de hematiile fetale Rh- înainte de activarea limfocitelor B L. C.

Reacţia de hipersensibilitate de tip III • expunerea sistemul imunitar la un exces de Agsolubile pe o perioadă lungă de timp →complexe Ag-Ac circulante (CIC) insolubile – care nu pot fi eliminate de celulele fagocitare • Ag responsabile – 2 tipuri: • proteine non-self provenite de la infecţii cronice sau medicamente/proteine non-selfinjectate în circulaţie • proteine selfcare generează producţia de autoanticorpi • Ac – de tip IgG • persistenţa CIC în circulaţie → depunerea lor în pereţii vaselor de sânge, rinichi, piele sau articulaţiilor → activarea locală a sistemului complement şi recrutarea de celule inflamatorii cu eliberare de factori proinflamatori Adaptat după Benjamin Cummings. Pearson Education, Inc. 2006 L. C.

Reacţia de hipersensibilitate de tip III • în funcţie de mărimea CIC: • mari – se depun la nivelul membranei bazale a vaselor sanguine sau a glomerulilor renali • mici - străbat membrana bazală și se depun la nivel subepitelial • generează două tipuri de reacţii: • generalizate – Ex. Boala serului • localizate - piele – Ex. Lupus eritematossistemic, reacţia Arthus • - rinichi - Ex. Nefrită lupică • - plămâni – Ex. Aspergiloză pulmonară • - vasesanguine – Ex. Poliarterită • - articulaţii – Ex. Artrită reumatoidă • în funcţie de natura Ag: • proteine self → boli autoimune – Ex. LES, Artrită reumatoidă • medicamente → Reacții alergice medicamentoase • proteine virale, bacteriene, parazitare – Ex. Glomerulonefrită post-streptococică, meningită, hepatită, mononucleoză infecţioasă L. C.

Boala serului • exemplul clasic de boală prin complexe imune • a fost descrisă pentru prima datăla pacienţii care primeau anti-toxină difterică sau tetanică din serul de cal • CIC formate se depun în capilarele din piele, glomerulirenali și articulaţii → inflamaţie mediată prin complement • Manifestări clinice • se dezvoltă la 10-14 zile de la expunere • febră, erupţii cutanate, vasculită generalizată, artrită, hematurie • dispar la 1-2 zile de la intreruperea expunerii • rar întâlnită în zilele noastre, deoarece imunizarea activă cu anatoxină difterică şi tetanică a redus nevoia de anti-toxine de origine animală L. C.

Reacţia Arthus depunere in situ, la locul injectării, de CIC în capilarele din piele după injecţii i.d. sau s.c. la persoane imunizate anterior se dezvoltă la 4-10 ore de la injectare reacţie de tip vasculitic cu edem localizat şi eritem → necroză tisulară situaţia cea mai frecventă în care apare – tratamentele de desensibilizare pentru alergii L. C.

Reacţia de hipersensibilitate de tip IV • apare în urma contactului dintre limfocite Th activate, limfocite Tc, şi anumite Ag  secreţie de citokine (IL-12, IFN-γ) inflamaţie localizată = reacţie de hipersensibilitate de tip IV • Robert Koch: dacă pacienţii infectaţi cu Mycobaterium tuberculosis sunt injectaţi i.d. cu un filtrat derivat dintr-o cultură de micobacterii  răspuns inflamator localizat = reacţie la tuberculină • rol important în apărarea împotriva patogenilor intracelulari şi a Ag de contact • Caracteristici: • reacţie de tip întârziat – timp necesar pentru recrutarea macrofagelor • macrofagele – principalele componente ale infiltratului celular de la locul inflamaţiei Spre diferență de celelalte tipuri de hipersensibilitate mecanismul de producere nu implică prezența de Ac. L. C.

Reacţia de hipersensibilitate de tip IV Primul contact cu Ag – Faza de sensibilizare • necesită 1-2 săptămâni pentru dezvoltarea unui răspuns imun • Ag sunt preluate de către celulele prezentatoare de antigen • ↓ • transportate la nivelul ggl. limfatici • ↓ • prezentate împreună cu moleculele HLA clasa II limfocitelor T • ↓ • activarea şi proliferarea clonală a limfocitelor T Adaptat după Goldsy RA et al, Immunology 5th Ed, 2003, p 384. L. C.

Reacţia de hipersensibilitate de tip IV Al doilea contact cu Ag – Faza efectoare • necesită 48-72 de ore • LTh1 sensibilizate secretă citokine proinflamatorii în cantităţi crescute: • IL-3, GM-CSF - stimulează hematopoeza pe linia granulocitară şi monocitară • IFN-γ, TNF-β- acţionează pe celulele endoteliale, facilitând extravazarea celulelor inflamatorii • MCAF (factorul activator şi chemotactic al monocitelor) • → atragerea şi activarea macrofagelor → stimularea fagocitozei şi eliberarea de mediatori citotoxici Adaptat după Goldsy RA et al, Immunology 5th Ed, 2003, p 384. L. C.

Reacția de hipersensibilitate de tip IV L. C.

Granulomul • imposibilitatea eliminării Ag  răspuns inflamator intens = reacţie granulomatoasă • macrofagele activate aderă una la alta, preiau o formă epitelioidă, iar uneori fuzionează  celule gigante multinucleate • enzimele litice eliberate  distrugerea vaselor sanguine  necroză tisulară • clinic se caracterizează prin apariţia unor noduli palpabili L. C.

Reacţia la tuberculină (Testul PPD) ↓ • PPD = Purified Protein Derivative (proteină derivată din peretele celular al micobacteriei) • injectare i.d. • citire la 48-72 h ↓ leziune eritematoasă, edematoasă, fermă la locul injectării ↓ expunere anterioară (infecţie sau vaccinare) Test pozitiv (LTh sensibilizate la Ag testat) L. C.

Dermatita de contact molecule antigenice de dimensiuni mici formează complexe cu proteine din piele ↓ fagocitarea complexelor ↓ prezentarea de către APC din piele (celule Langerhans) împreună cu HLA clasa II către LTh ↓ sinteză de citokine ↓ vasodilataţie cu migrarea limfocitelor şi a macrofagelor la locul reacţiei și eliberare de enzime litice L. C.

Dermatita de contact

REACŢIILE DE HIPERSENSIBILITATE ( continuare )