Přednáška č. 6 Nové směry v toxikologii

1. Přednáška č. 6 Nové směry v toxikologii Prof. MVDr. Zdeňka Svobodová, DrSc.

2. Imunotoxikologie • Obor toxikologie zabývající se toxicitou látek pro imunitní systém • Imunotoxicita je charakterizována jako negativní působení chemických či fyzikálních faktorů na funkce imunitního systému, přičemž toto působení může vést ke zvýšené incidenci či závažnosti infekčních chorob, k rozvoji rakoviny či autoimunitních onemocnění a alergií • Mezi látky známé jako imunotoxikanty patří PCB, PAH, azbest, benzen, dioxiny, některé mykotoxiny atd.

3. Reprodukční toxikologie • Obor toxikologie zabývající se škodlivým vlivem látek na reprodukci • Reprodukční toxicita je definována jako negativní účinek chemikálií na pohlavní vývoj, sexuální chování, plodnost a vývoj plodu • Látky s touto toxicitou mohou vést ke změnám pohlaví, sex. chování, předčasné pohl. dospělosti, poruchám cyklu, fertility, gestace, průběhu těhotenství či laktace, ovlivnit životaschopnost či vznik malformací u potomstva (teratogenita) atd.

4. Řadíme sem látky a xenoestrogenním, xenoandrogenním, antiestrogenním a antiandrogenním účinkem • Nejvíce prozkoumány jsou xenoestrogeny mimikující účinek endogenních ženských pohlavních hormonů. Biomarkerem je u ryb vitellogenin. • Testování dle metodik OECD na různých živočišných druzích - 206, 211, 220, 222, 414, 415, 416, 421, 422

5. Biochemické markery kontaminace • Kyselina 5-aminolevulová (ALA) – kontaminace Pb • Acetylcholinesteráza – otrava OF a karbamáty • Metallothioneiny – zvýšená tvorba při otravách kovy • Cytochrom P 450 (monooxygenázy) – měříme v játrech, při kontaminaci PAH, PCB, dioxiny apod. • glutathion–S–transferáza (GST) a další konjugační enzymy – oxidační stres, PCB, pesticidy a další • Vitellogenin – xenoestrogenní zatížení – DDE, nonylfenol, PAH, Hg, Cd a další, v plasmě, játrech (měření u samců, kde se normálně nevyskytuje) • 1- hydroxypyren – marker PAH, ve žluči

6. Defenzní látky • Zhášeče volných radikálů, antioxidanty • Enzymové – kataláza, SOD - superoxiddismutáza, glutathionperoxidáza Neenzymové – Vit. E + C, karotenoidy, selen, ceruloplasmin, karnosin, flavonoidy, acetylcystein, manitol atd. • Francouzský paradox

7. vitamin E (tokoferol) + VKR (volný kysl. radikál) tokoferylový radikál + vitamin C (kys. askorbová) vitamin E (tokoferol) a radikál kys. askorbové + Cys, GSH vitamin C (kys. askorbová)

8. Definice a koncept expozičních limitů Metody hodnocení - pro nekarcinogenní látky - pro karcinogenní látky Pro nekarcinogenní látky • Metoda využívající bezpečnostních faktorů (SF) – používaná FAO/WHO • Metoda využívající bezpečnostních faktorů (UF, MF) – používaná EPA USA

9. Ad 1) NOAEL ADI = SF ADI = acceptable daily intake NOAEL = no observable adverse effect level SF = safety factor

10. ADI not specified No ADI allocated Temporary ADI AWI - acceptable weekly intake (po 70 let, u l. s kumulativním účinkem) PTWI - provisional tolerable weekly intake PMTDI - provisional maximum tolerable daily intake

11. Ad 2) NOAEL RfD = UF x MF RfD – referenční dávka UF = faktor nejistoty (přesnosti) MF = modifikační faktor

12. Pro karcinogenní látky - Využívány metody matematického modelování - VSD – virtually safe dose (prakticky bezpečná dávka) - Identifikuje dávku, která zvyšuje riziko výskytu rakoviny o 1x106 případů.

13. Hodnocení rizika(risk assessment) postupuje ve 4 krocích: • identifikace nebezpečí (hazard identification) • charakterizace nebezpečí (hazard characterization) • hodnocení expozice (exposure assessment) • charakterizace rizika (risk characterization) - hazard index expoziční dávka HI = ADI