Inmunidad y Virus Ma.Dolores Lastra

1. Inmunidad y VirusMa.Dolores Lastra Inmunología Aplicada MDL-LII-FQ

2. Antecedentes sobre Inmunidad y Virus “Los virus son un fragmento de malasnoticias envuelto en proteínas”. Esta definición, acuñada por Sir Peter Medawar,es aún más cierta cuando se refiere al sistema inmune. MDL-LII-FQ

3. Virus e Inmunosupresión Von Pirquet describe: “Los enfermos de sarampión no presentan la reacción intradérmica a la tuberculina,la que se hace negativa durante la enfermedad”. Ni los linfocitos de donadores tuberculino-positivos, aislados durante el sarampión agudo, ni los linfocitos cultivados con el virus, pueden proliferar “in vitro”ante PPD o ante mitógenos. MDL-LII-FQ

4. Virus e Inmunidad • Elegimos los virus para ilustrar la relación “inmunidad –agentes infecciosos”, por ser representantes de evasiones magistrales de la respuesta inmune y por provocar graves inmunodeficiencias. • A continuación aparece una vista rápida del curso de algunas infecciones, más adelante aparecen las implicaciones inmunológicas.

5. Tipos de Infección AGUDA • Duración:Días • Interacción inmunológica: Respuesta del sistema inmune,elimina la infección. • Ejemplos: catarro común, poliomielitis. MDL-LII-FQ

6. Tipos de Infección LATENTE • Duración:Infección aguda y recurrente. • Interacción inmunológica:Existe respuesta, pero es ineficaz para prevenir las recaídas.La inmuno-supresión condiciona las recaídas. • Ejemplos: Herpes simplex. MDL-LII-FQ

7. Tipos de Infección CRONICA • Duración: Variable. • Interacción inmunológica:El virus persiste y se recupera. La respuesta inmune no influye en el patrón de la enfermedad. • Ejemplos: Rubeola, Hepatitis B, otros. MDL-LII-FQ

8. Tipos de Infección LENTA • Duración: Meses a años • Interacción inmunológica: Desarrollo de la enfermedad inexorable, no afectado por la respuesta inmune. Curso fatal. Presencia de priones. • Ejemplo: Kuru,Creutzfeld-Jacob, otros. MDL-LII-FQ

9. Relacionesentre Células y Virus Algunos virus no dañan funciones vitales de la célula,pasan desapercibidos y no despiertan una respuesta inmune efectiva. Tienen un efecto sutil, persistente,alterando una función especializada de la célula, no esencial para su supervivencia,pero sí para el organismo. Ejemplo:LCMV(virus de la coriomeningitis linfocítica) MDL-LII-FQ

10. Naturaleza de la reacción virus-hospedero • Parámetros virales: Citopatogenicidad, cinética,tropismo celular y tisular,susceptibilidad a otros mecanismos de resistencia(IFNs). • Variables del sistema inmune:Especificidad,cinética,duración de inmunidad humoral y celular. • Mecanismos efectores no específicos: complemento, interleucinas y fagocitos. (Zinkernagel) MDL-LII-FQ

11. Factores en la Patogenicidad Viral en Infecciones Crónicas • Composición genómica del virus • Estrategias de replicación • Inducción de respuestas de inmunidad innata • Sensibilidad a los mecanismos de la inmunidad innata • Mecanismos de escape viral a la inmunidad adaptativa

12. Restricción MHC El reconocimiento por células T está restringido por el MHC del individuo que es un grupo de genes extremadamente polimórficos. Existe restricción MHC I y MHC II. MDL-LII-FQ

13. Los Interferones (IFNs) Proteínas capaces de interactuar con células no infectadas y producir un estado “antiviral”,estimulando la síntesis de proteínas que interfieren con la transcripción y la traducción del RNA viral. Su producción se debe a la infección viral y a otros estímulos. Existen IFNs (tipo I) α yβ procedentes de todas las células nucleadas, infectadas por virus. El IFN I se produce principalmente por las células:precursor células dendríticas/ células productoras IFN tipo I “profesionales”. MDL-LII-FQ

14. Resistencia a Infección Viral La resistencia a la mayoría de los virus requiere de la inducción de interferón tipo I, p.ej. la influenza. La replicación viral y la lisis celular durante la infección conducen a la inducción de citocinas inflamatorias: IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-18, TNF, e IFN-gamma, y de quimiocinas que reclutan células efectoras mieloides y linfoides. Es probable que muchos de los síntomas de la influenza sean debidos a los efectos inmunopatológicos mediados por la respuesta inflamatoria del hospedero.

15. Interferon γ (IFNγ) El interferón γ se produce en células T, NK, por exposición a antígenos específicos y activa monocitos y macrófagos,mejorando su habilidad para procesar y presentar antígenos. El IFNγactiva las células NK y las células efectoras de ADCC dando origen a los síntomas: fiebre,malestar y mialgia. El TNF también tiene efectos antivirales. MDL-LII-FQ

17. Anticuerpos en la respuesta antiviral • En modelos murinos:Las células secretoras de anticuerpos IgM aparecen en bazo, 3 o 4 días después de la infección sistémica. • Hay un “switch” de IgM a IgG en 4 a 5 días. Las concentraciones de IgG tienen un pico a los15 días, en otros, a los 21 días. • El tiempo de aparición de anticuerpos con actividad neutralizante varía en diferentes infecciones, de una semana a varios meses, tanto en humanos como en ratones. Lo anterior en virus murinos como LCMV, rotavirus, influenza y en humanos, fiebre amarila.

18. Células que intervienen en la Respuesta a Virus Las células T CD8+ se activan en la respuesta aguda ante virus inductores. El efecto protector de la inmunidad celular vs virus líticos, puede operar como consecuencia de citocinas o granzimas, secretadas localmente y que dañan al virus libre. Las células T CD4+ pueden destruir virus líticos, aún en ausencia de T CD8+,aunque no así con virus no líticos. MDL-LII-FQ

19. Células NK y Virus • Las células NK son importantes factores en la inmunidad innata antiviral, • IFNs alfa y beta y otras citocinas regulan la respuesta de NK :citotoxicidad,prolifera-ción y producción de gamma IFN. • Ciertas infecciones virales inducen a IL-12 a modular producción de IFN gamma por NK y a mecanismos antivirales.

20. Inmediata:Innata,inespecífica,sin memoria(menos de 4 h). Temprana: Inespecífica,inducible,sin memoria (4 a 96 h). Tardía:Específica, inducible, con memoria, células Tespecíficas (más de 96 h). NK,Ausencia receptores celulares. Interferones(IFN)α, β;NK activadas por IFN gamma. Anticuerpos específicos Células T Linfocitos T citotóxicos. Fases de la Respuesta Inmune e Infección Viral MDL-LII-FQ

21. Resistencia a virus citopáticos Se produce por interleucinas antivirales solubles que alteran replicación del virus,convirtiendo a las células en resistentes al daño viral. MDL-LII-FQ

22. Resistencia a Virus No citopáticos Se produce debido a células citóxicas CD8+ que destruyen la célula infectada antes de que se libere la progenie viral. Este mecanismo también libera antígenos virales que inducen las respuestas de células T cooperadoras y la respuesta de anticuerpos. MDL-LII-FQ

23. Evasión Viral • Expresión restringida de genes virales. • Infección de sitios inmunológicamnte privilegiados. • Escape viral de reconocimiento por anticuerpos. • Supresión de las moléculas de superficie requeridas para reconocimiento por células T. • Interferencia con la presentación del antígeno. • Interferencia con la función de citocinas y quimiocinas. • Tolerancia inmunológica.

24. Escape Viraly Subversión Inmune Los grandes virus de DNA codifican para proteínas que presentan homología importante con moléculas de defensa como citocinas y sus receptores,se han llamado :virocinas y viroreceptores. Ejemplos:Virus herpes,Epstein Barr, mixovirus de conejo,etc. (Doherty) MDL-LII-FQ

25. Estrategias virales por infección células del sistemaVirus vs Sistema Inmune I MDL-LII-FQ

26. Virus vs Sistema Inmune II MDL-LII-FQ

27. Escenarios de la Inmunidad en Virus • La inmunidad domina los virus citopáticos. • Los virus no citopáticos dominan el sistema inmune. • Los dos escenarios están delicadamente equilibrados durante las infecciones agudas o crónicas. (Zinkernagel) MDL-LII-FQ

28. Conclusiones y futuro • Los avances recientes en la comprensión de los mecanismos inmunológicos de las interacciones virus-hospedero en: • la inmunidad protectora y en • la patogenia de la enfermedad, • llevarán al desarrollo de nuevas vacunas y a inmunoterapias que curen infecciones persistentes.