La forme variante de la Maladie de Creutzfeldt-Jakob: situation épidémiologique en France et dans le monde

1. La forme variante de la Maladie de Creutzfeldt-Jakob: situation épidémiologique en France et dans le monde Laboratoire de Diagnostic des Maladies à Prions Service de Neurobiologie Centre de biologie et pathologie Est GHE, Hôpitaux de Lyon Dr Armand Perret-Liaudet et Dr Isabelle Quadrio A. Perret-Liaudet CVV 2009

2. v-MCJ qu’en est-il ? Les chiffres… L’avenir : l’épidémie est elle encore d’actualité ? Tendances… Cas liés à l’ESB sous ses différentes formes… Résistance à l’agent Prévalence des porteurs Prédiction du nombre de cas futurs Analyse de risque A. Perret-Liaudet CVV 2009

3. Réseau de surveillance britannique : The National Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance Unit (NCJDSU) www.cjd.ed.ac.uk Réseau de surveillance européen: Eurocjd www.eurocjd.ed.ac.uk Système de surveillance des EST humaines A. Perret-Liaudet CVV 2009

4. Réseau de surveillance français: Données brutes au 02 Nov 2009 http://www.invs.sante.fr/publications/mcj/donnees_mcj.html Système de surveillance des EST humaines 25 cas de v-MCJ A. Perret-Liaudet CVV 2009

5. Réseau de surveillance britannique: Données brutes au 02 Nov 2009 http://www.eurocjd.ed.ac.uk/allcjd.htm Système de surveillance des EST humaines + 4 patients v-MCJ en vie  170 cas A. Perret-Liaudet CVV 2009

6. http://www.eurocjd.ed.ac.uk/vcjdworldeuro.htm 1996 1999 2002 2004 2005 Variante MCJ dans le monde (nov 2009) Royaume Uni 166+4 France 25 Eire 4 Italie 1+1 Pays Bas 3 Portugal 2 Espagne 5 USA 3 Canada 1 Arabie Saoudite 1 Japon 1 A. Perret-Liaudet CVV 2009

7. v-MCJ qu’en est-il ? Les chiffres… L’avenir : l’épidémie est elle encore d’actualité ? Tendances… Cas liés à l’ESB sous ses différentes formes… Résistance de la population à l’agent Prévalence des porteurs Prédiction du nombre de cas futurs Analyse de risque A. Perret-Liaudet CVV 2009

8. Au Royaume Uni Les tendances… A. Perret-Liaudet CVV 2009

9. En France Les tendances… A. Perret-Liaudet CVV 2009

10. v-MCJ qu’en est-il ? Les chiffres… L’avenir : l’épidémie est elle encore d’actualité ? Tendances… Cas liés à l’ESB sous ses différentes formes… Résistance de la population à l’agent Prévalence des porteurs Prédiction du nombre de cas futurs Analyse de risque A. Perret-Liaudet CVV 2009

11. Systèmes de surveillance des EST animales à risque pour l’homme • France : • Coordonné par l’AFSSA • Surveillance passive sur le terrain • Surveillance active (abattoirs + équarrissage) • En lien avec Réseau européen et OIE • ESB Royaume Uni… A. Perret-Liaudet CVV 2009

12. Systèmes de surveillance des EST animales à risque pour l’homme Encéphalopathie spongiforme bovine ESB typique En voie de disparition… A. Perret-Liaudet CVV 2009

13. Evolution du nombre de cas d’ESB au Royaume Uni : situation en sep 2009 37 en 2008 07 en 2009 A. Perret-Liaudet CVV 2009

14. Evolution du nombre de cas d’ESB en France Données de OIE, 2009 8 en 2006 9 en 2007 8 en 2008 A. Perret-Liaudet CVV 2009

15. Scrapie ou tremblante : formes typiques Politique d’élimination des génotypes sensibles Cas cliniques et détectés à l’abattoir Absence de transmission à l ’homme Prévalence pour la période 2002-2006 G Cazeau, AlFediaevsky, D Calavas – AFSSA Lyon 1/100000 Abattoirs 1/10000 Equarrissage A. Perret-Liaudet CVV 2009

16. Scrapie-tremblante atypique Souche NOR98 touchant des génotypes peu sensibles (AHQ…) Dépistage à l’abattoir PK résistance partielle Pas d’argument pour passage à l’homme… D’autres isolats atypiques… mais pas de trace de scrapie ESB chez le mouton dans sa forme naturelle. Scrapie ou tremblante : formes atypiques Prévalence pour la période 2002-2006 G Cazeau, AlFediaevsky, D Calavas AFSSA Lyon 6 / 10000 A. Perret-Liaudet CVV 2009

17. Tremblante ESB chez une chèvre • Tremblante ESB expérimentale (Mouton) • Premier cas de tremblante ESB naturelle de la chèvre (morte en 2002) en France • Inoculation broyat de cerveau à plusieurs types de souris • Analyse des lésions et typage de la PrPres dans différents modèles :confirmation en 2005 A. Perret-Liaudet CVV 2009

18. ESB atypiques Formes atypiques ESB récemment détectées Bovins âgés détectés à l’abattoir Répartition cérébrale de la PrP différente de ESB Type PrPres différents du type ESB = analogie aux types de PrPres dans MCJ sporadiques kDa ESB V1 V1 ESB V2 29.0 20.1 Travail de AG Biacabe AFSSA lyon A. Perret-Liaudet CVV 2009

19. v-MCJ qu’en est-il ? Les chiffres… L’avenir : l’épidémie est elle encore d’actualité ? Tendances… Cas liés à l’ESB sous ses différentes formes… Résistance de la population à l’agent Prévalence des porteurs Prédiction du nombre de cas futurs Analyse de risque A. Perret-Liaudet CVV 2009

20. Résistance de la population à l’agent de l’ESB • L’âge, un facteur de résistance ? France : La médiane des âges lors de leur décès est de 37 ans (entre 19 et 58 ans). A. Perret-Liaudet CVV 2009

21. Résistance de la population à l’agent de l’ESB Polymorphisme billélique M/M, M/V, V/V (codon129 du gène PRnP) Population caucasienne : 55 % M/V, 35 % M/M et 10 % V/V Risque plus élevé pour les homozygotes au codon 129. v-MCJ : 100 % M/M mais…. Janvier 2008 : premier cas Val/Val au RU (cas rétrospectif de 2000, 39 ans, 14 mois, EEG typique, troubles de vision à l’entrée…) Histopatho et PrPres  v-MCJ Durées d’ incubation et phases cliniques plus longues pour les hétérozygotes A. Perret-Liaudet CVV 2009

22. v-MCJ qu’en est-il ? Les chiffres… L’avenir : l’épidémie est elle encore d’actualité ? Tendances… Cas liés à l’ESB sous ses différentes formes… Résistance à l’agent Prévalence des porteurs Prédiction du nombre de cas futurs Analyse de risque A. Perret-Liaudet CVV 2009

23. Etude de prévalence infection vCJD par détection PrPSc dans appendices et amygdales Hilton et al, J Pathol 2004;203:733-9 • Echantillons de patients âgés 10-50 ans opérés entre 1995 and 1999 • 3/12674 cas positifs en PrP par IHC avec 2 anticorps monoclonaux • 2 des 3 cas sont valine homozygotes au codon 129 du PRNP • Prévalence estimée de l’infection vCJD : 237/million (95% CI 49-692/million) SEAC Epidemiology Subgroup UK : étude prospective • Etude prospective plus large (~100 000 cas) de tissus amygdaliens utilisant 2 ELISA • Clewley JP et al. Mai 2009 : Sur 63007 échantillons testés  aucun positif confirmé. (environ 280 testés en IHC et WB après réaction initiale positive) • Prévalence plus faible : 0 / million (95% CI 0 – 292 : million) A. Perret-Liaudet CVV 2009

24. v-MCJ qu’en est-il ? Les chiffres… L’avenir : l’épidémie est elle encore d’actualité ? Tendances… Cas liés à l’ESB sous ses différentes formes… Résistance à l’agent Prévalence des porteurs Prédiction du nombre de cas futurs Analyse de risque A. Perret-Liaudet CVV 2009

25. Nombre de cas prédits de vCJD en France Nombre prédit de vCJD français (Huillard d’Aignaux, 2001 and Valleron, 2001) (Chadeau-Hyam, Int J Epidemiol 2005) Nombre de cas prédits jusqu’à 2020: 33 (0-100) 2/3 cohorte née > 1969 1/3 cohorte née entre 1949-1969 Basés sur données 2003 * (N=6), de par la distribution de la période d’ incubation et de la susceptibilité age-dependente estimée à partir des cas au Royaume Uni Pas de changement des prévisions Malgré le nombre élevé en 2005 et 2006 Malgré le cas VV Malgré les cas possibles inter humains (transfusionnels …) A revoir en fonction… Etude UK  elle continue Hypothèse de cas MV A. Perret-Liaudet CVV 2009

26. Nombre de porteurs asymptomatiques Connaissance de la distribution de l’agent Risque lié au sang Risque lié aux DM Analyse de risque liée à la transmission inter humaine A. Perret-Liaudet CVV 2009

27. OMS : distribution de l’infectiosité tissulaire Tissus à haute infectiosité Tissus à infectiosité plus basse LCR, sang Tissus sans infectiosité démontrée Urines, fécès Analyse de risque liée à la transmission inter humaine A. Perret-Liaudet CVV 2009

28. Connaissances de la distribution de l’agent Risque lié au sang La voie IV par transfusion est transmissible Absence de test sanguin d’exclusion des dons Sécurisation des produits sanguins Rappel des lots par l’AFSSAPS Risque lié aux DM Analyse de risque liée à la transmission inter humaine de l’agent lié à la v-MCJ A. Perret-Liaudet CVV 2009

29. MCJ et risque tranfusionnel 1/ Présence de l’Infectiosité dans le sang 2/ Infectiosité dans le sang: ½ plasma. 20-30 U Inf IC /ml sang 3/ Transmission de l’infectiosité par voie IV : OUI 4/ La transfusion transmet l’infectiosité A. Perret-Liaudet CVV 2009

30. V-MCJ et risque tranfusionnel A/ 3 cas transfusionnels au RU • Tous avec GR non déleukocytés (2 avec le même donneur) • Développement des signes : 6.5 à 8 ans après • Trois Met Met • Absence de signe clinique • Absence de lésions cérébrales MCJ ou PrPres • Présence de PrPres rate et gg cervical • Patient Met/val B/ 1 cas transfusionnel porteur de l’agent A. Perret-Liaudet CVV 2009

31. Absence de test sanguin validé • Mais tests en cours d’optimisation et /ou en cours de validation •  Dr Joliette COSTE A. Perret-Liaudet CVV 2009

32. Sécurisation des produits labiles • Leucoréduction de Concentrés de globules rouges • Sang total leucoréduit sur filtre WBF2 PALL • Comparaison efficacité des : • Filtres standard (BPF4 de PALL) : permettent d’enlever l’infectiosité liée aux GB • Filtres (Leukotrap Affinity Prion Reduction Filter LAPRF, PALL) : permettent de diminuer l’infectiosité liée aux GB et soluble • Réduction prion par ligands prions • Comparaison efficacité de 6 ligands RBC leukoréduits sur LAPRF, PALL A. Perret-Liaudet CVV 2009

33. Sécurisation des produits stables • Etapes de fractionnement • Cai 2002 • Lee 2001 • Réf de 6 à 17 • Résultats • Fractions Albumine, A-1 PI... : OK • Fractions Ig, Fib, F coag : Etapes de sécurisation Supplémentairesnecessaires A. Perret-Liaudet CVV 2009

34. Sécurisation des produits stables • Autresprocédés • Filtration en profondeur (Vey, 2002, Foster 2002, Gregori 2004….) • Adsorption ouchromatosurREAnions (Foster 1999, Drohan 1999…) • Nanofiltration Tateishi 1993, 2001, Van Holten 2002,Gregori 2004, Truchot 2006.... A. Perret-Liaudet CVV 2009

35. Efficacité liée à un réseau de surveillance adéquat Quelques familles concernées par transfusion de lots de produits labiles fabriqués avec du sang issu de 2 patients v-MCJ Retrait des lots par l’AFSSAPS A. Perret-Liaudet CVV 2009

36. Connaissances de la distribution de l’agent Risque lié à la transfusion sanguine Risque lié à l’utilisation de Dispositifs Médicaux Analyse de risque liée à la transmission inter humaine A. Perret-Liaudet CVV 2009

37. Plus de 10 ans d’amélioration des pratiques... Circulaires (n°48, 100 et 138 mars 2001…) Mise à niveau des pratiques Stérilisation et désinfection Phases de nettoyage Traçabilité… Absence de transmission par un DM dans les dernières années Cependant, la 138 avait quelques points noirs…  Nécessité d’évolution de la circulaire 138 Risques liés aux DM A. Perret-Liaudet CVV 2009

38. Etudes expérimentales sur risque prions Activité de la phase nettoyante / détergente Détergents alcalins formulés (en général > pH 12) Détergents enzymatiques formulés Activité prionicide Phase liquide APA : résultats très hétérogènes Phase liquide : Protéases, surfactant , Oxydant 40°C 10min Phase liquide H202/Cuivre 15 min à froid Phase gazeuse VHP: STERRAD Risques liés aux DM A. Perret-Liaudet CVV 2009

39. L’épidémie v-MCJ devrait rester modeste L’ESB sous sa forme classique : c’est du passé  Vigilance vis-à-vis des formes atypiques ou masquées Une deuxième vague liée aux Valine devrait rester modeste également Les transmissions secondaires devraient rester jugulées : Tryptique (produits sg sécurisés, surveillance et rappel des lots, … test sg à l’horizon…) Niveau de sécurité satisfaisant par les procédures de TTT des DM Conclusions 1 A. Perret-Liaudet CVV 2009

40. Tissus à risque dans laboratoire BM LCR et liquides bio au contact du SNC Recommandations particulières Autres : recommandations standard Sang Urines Fécès… Risques pour le personnel de laboratoire ? A. Perret-Liaudet CVV 2009

41. Etapes pré-analytiques Prélèvement LCR Contact et effraction de la dure-mère Transport et transmission des prélèvements Laboratoire prévenu de la suspicion : feuille Respect hygiène; contenant extérieur solide Enregistrement Tracer le risque en intra-laboratoire et hors laboratoire A. Perret-Liaudet CVV 2009

42. Etapes analytiques Manipulations : Généralités Protection du plan de travail (bench-coat…) Protection individuelle renforcée Derrière un écran…à défaut masques, lunettes Surblouse jetable, paire de gants, manchons... A. Perret-Liaudet CVV 2009

43. Etapes analytiques Manipulations : Numération cellulaire Nageottes dans la javel 6 ° (Eviter la soude) Ou Cellules jetables A. Perret-Liaudet CVV 2009

44. Etapes analytiques Manipulations : Cytologie / colorations Cytocentrifugation à risque A. Perret-Liaudet CVV 2009

45. Etapes analytiques Manipulations : Cytologie / colorations Conservation lame : lame montée, passée dans javel. A. Perret-Liaudet CVV 2009

46. Etapes analytiques Manipulations automatisées (Pt et glucose) Décontamination de l ’appareil ? (soude , javel) Cycle automatique de rinçage par détergent alcalin (ex Architect, Modular ou 917…) … Ne rien faire si rinçage non automatisé Précautions lors de la maintenance A. Perret-Liaudet CVV 2009

47. Etapes analytiques Ensemencement géloses Sous PSM A. Perret-Liaudet CVV 2009

48. Etapes analytiques Points particuliers Techniques de concentration des LCR A éviter si possible Techniques électrophorètiques et blots Protection de la sphère ORL au niveau du pipetage Les étapes ultérieures : précautions standard Nettoyage et inactivation régulière des cuves Préférer les tampons semi solides A. Perret-Liaudet CVV 2009

49. Etapes analytiques Points particuliers Etapes de lavage des plaques ELISA Préférer les systèmes automatisés Ne pas rester à proximité immédiate du laveur quand celui-ci est en opération A. Perret-Liaudet CVV 2009

50. Etapes analytiques Points particuliers Cultures de cellules Gestion des changements de milieux, trypsination A. Perret-Liaudet CVV 2009