Dr.Muhammed Şahin

1. M Dr.Muhammed Şahin

2. Özet • Paraneoplastiksemptomlar; • tümör invazyonu veya metastazına bağlı olmaksızın • tümoraldoku kaynaklı hormon, peptid, antikor, sitotoksik lenfosit ile otokrin ve parakrin salgıların etkileri sonucu gelişir.

3. RA, SLE, Sc, Dm gibi sistemik inflamatuarromatizmal hastalıklar lenfoproliferatif bozukluklar başta olmak üzere malignitelerin gelişim riskini arttırır. İmmunsupresif ajanlar ve diğer biyolojik ajanlar da karsinojen etkilere sahiptir. Otoimmun bozukluklarda, devam eden inflamatuar aktivite malignite gelişimi için primer risk faktörü olarak görülmektedir.

4. RA ve diğer otoimmun hastalıklarda inflamatuar hücrelerden kaynaklanan tümor bağımlı antjenlerin üretimi artar.

5. Giriş • Romatolojik hastalıklar ve malignite birlikteliği birkaç şekilde görülebilir; • Malignite seyri sırasında kas-iskelet semptomları ve sendromları şeklinde gelişen paraneoplastik hastalıklar • Sistemik inflamatuar ve otoimmün hastalıkların insidansını arttırdığı maligniteler • DMARD’ları içeren bazı immünsüpresif ajanların riskini arttırdığı kanserler

6. Otoimmünhastalıklar genç hastalarda gelişmesine rağmen, maligniteler yaşlı hastalarda hastalığın uzun dönemde seyri boyunca gelişir.

7. KAS-İSKELET PARANEOPLAZİLERİParaneoplastikRomatoid Sendromlar • Bağ Dokusu Hastalıkları • Vaskülitler • Artropatiler • Kemik Hastalıkları • Deri ve Kas Hastalıkları

9. Bağ Dokusu Hastalıkları Polimiyozit, dermatomiyozit, amyopatik Dm ve inklüzyoncisimciklimiyozit çeşitli kanser tipleri ile birlikte görülebilir. Yakın zamanda yapılan bir kohort çalışmasında; Takipleri boyunca 154 Pm hastasının hiçbirinde malignite gelişimi olmazken, 63 Dm hastasının 12’sinde malignite gelişimi görülmüştür.

10. Akciğer, meme, over, nazofarinks kanseri ve lenfoma ile paraneoplastikmiyozitler birlikte görülebilir. Paraneoplastik Dm vakaları ciddi deri lezyonları ve diyafragmatik tutulumla ortaya çıkar ve konvansiyonel immünsupresif tedavilere yanıt vermez.

11. Kanser hastalarında görülen Lupus-benzeri sendrom • Poliserozit • Raynaud Fenomeni • Pozitif ANA testi bulguları ile gelir. • OverCa, Meme Ca, Mezotelyoma, HairyCell Lösemi ile birlikte görülür.

12. Sklerodermabenzeri hastalık • Akciğer, deri, meme, over kanseri ile birlikte görülür. • Anti-topoizomeraz tip-1 antikoru, birçok paraneoplastik vakada saptanmıştır.

13. Geç başlangıçlı Raynaud Sendromu • Gastrointestinal tümörler, akciğer, over, renalkarsinom ve lenfoproliferatif hastalıklarla birlikte görülür. • Semptomlar yaşlı hastaların parmaklarında asimetrik tututum gösteren digital nekroz halinde gelişir. • Kryoglobulinemi, İmmün-kompleks bağımlı vazospazm, Hiperkoagulopati ve Vaskulitler tetikleyici faktörler olarak sıralanabilir.

14. Vaskülitik Sendromlar • Paraneoplastikpolimyaljiaromatika • unilateral semptomlar • < 50mm/hr veya 100mm/hrsedimentasyon değerleri • kortikosteroitlere cevap vermeme gibi atipik özelliklerle ortaya çıkar. • kolon, böbrek, akciğer Cave multiplmyelom ile birliktelik gösterir.

15. Paraneoplastikeritemanodosum • 6 haftadan fazla devam eder. • Kortikosteroid ve NSAİİ tedavisine cevap vermez. • Sadece altta yatan tümörün tedavisi ile remisyona girer.

16. Poliarteritisnodosa, wegenergranülomatozu, temporal arterit ve churg-strauss sendromu gibi vaskülitler • myelodisplaziler, hairycell lösemi ve lenfoproliferatif hastalıkların seyrinde gelişir. • Paraneoplastikvaskülitler bozulmuş retiküloendotelyal fonksiyonun sonucu dolaşan antijen ve immünkomplekslerin temizlenmesinin azalması ile oluşur.

17. Artopatiler • Karsinomatözpoliartrit • RA nın atipik prezentasyonu • Genellikle yaşlı hastalarda • Tutulum daha çok alt ekstremitelerde • Şiddetli başlangıçlı seronegatif asimetrik hastalıktır. • Tutulan eklemlerde tümör invazyonu görülmez. Ayrıca direkt grafileri normal olma eğilimindedir.

18. RA-benzeri paraneoplaziler • Meme, kolon, akciğer, over, mide, özefagealCave lenfoproliferatif hastalıklarla birlikte görülür.

19. Hipertrofikosteoartropati • Parmaklarda clubbing • Ağrı • Şişlik • Gerginlik şeklinde bulgu verir. • Akciğer kanseri, akciğer metaztazı ve plevralmezotolyoma ile sıklıkla birliktedir.

20. Tümör bağımlı HOA patogenezinde, vaskülerendotelyal ve trombosit türevi büyüme faktörü rol oynar. Tümörün tedavisi ile dolaşımdaki büyüme faktörleri azalır ve HOA semptomları çözülür.

21. Rekürrenpolikondirit • Burun, kulaklar, trakeobronşial bölge ve eklem kıkırdağının inflamasyonu ile seyreder. • Myelodisplastik sendrom ile birliktelik gösterir. • Tip 2 kollajene karşı oluşan otoantikorlarpatogenezinde rol alır.

22. Relapsingseronegatif simetrik sinovit ile pitting ödem (RS3PE) • Çoğu yaşlı erkek hastalardan oluşur. • T hücreli lenfoma, myelodisplazi, kolon, akciğer, mide, prostat, endometriumCaile birlikte görülür.

23. Palmarfasiit ve poliartrit • Sıcaklık artışı ve eritemle seyreden globüler şişliklerden Dupuytrenkontraktürüne kadar değişen klinik şekilleri vardır. • Romatoid faktör ve antinükleer antikorlar negatiftir. • Over, endometriyal, mide, meme, prostat Ca, kronik lenfositik lösemi ve Hodgkin hastalığı ile birliktelik gösterir.

24. Metabolik Sendromlar • Hiperürisemive gut • Yaygın karsinom ve lenfoproliferatif hastalıklarla birlikte görülür. • Malignitelerinsitotoksik tedavileri sırasında hiperürisemi meydana gelebilir. • Gut’un şiddeti malignitenin boyutu, karaciğer tutulumu ve hiperkalseminin varlığı ile artar.

25. Refleks sempatetikdistrofi • Akciğer, intestinal, over, pankreas Ca ve kronik myeloid lösemi ile birlikte görülür. • Altta yatan travma, inme ve MI gibi bir durum yoksa malignite için tarama yapmak gerekir.

26. Deri ve Kas Hastalıkları • Eozinofilikfasiit • Skleroderma benzeri • Periferikeozinofili • Ani başlangıçlı ve açıklanamayan el ağrısı • İnflamatuarfasiit • Dijital kontraktürün eşlik ettiği palmarfibromatozis şeklinde bulgular verir. • Özellikle lenfoproliferatif hastalıklarla birlikteliği vardır.

27. Pannikülit • Subkutan yağ dokusunun inflamasyonudur. • Pankreatikadenokarsinom ile birlikte görülür. • PankreatikArtrit Sendromu • Fibrojenik büyüme faktörü ve sitokinlerin etkisi ile • Periartiküler yağ nekrozuna sekonder • Tripsin, lipaz ve serbest yağ asitlerinin lokal reaksiyonu patogenezde rol alır.

28. Eritromelalji • Eritem • Yanıcı ağrı • Ekstremitelerde sıcaklık artışı • Myeloproliferatif hastalıklarla birliktedir. • Patogenezdearteriovenözşantlar • Lökosit, trombosit ve hemoglobin artışları • Tedavide Aspirin’in etkinliği yüksektir.

29. ROMATOLOJİK HASTALIKLARA SEKONDER GELİŞEN MALİGNİTELER Genetik faktörler, virüsler (EBV, Retrovirus..) ve sigaranın neden olduğu doku nekrozunu gibi ortak etyolojik etkenler otoimmunromatolojik hastalıklar ile malignitelere neden olur. Ancak hangisinin primer etken olduğunu belirlemek zordur.

30. Sjögren Sendromu Sjögrensendromuna sekonder gelişen lenfoproliferatif hastalıklar, kronik otoimmün hastalıklardaki malignite risk artışının ön önemli örneğidir. Lenfoma riski 44 kat artar.

31. Bu bir paraneoplastik sendrom değildir. Aksine tükrük ve lakrimal bezlerin kronik ve aşırı artmış B hücre stimülasyonu ile bozulmuş apopitozisinebağlı tümörogenez ve klonal B hücre artışı nedeniyle olur. Epstein-Barr virüsü , kronik B hücre proliferasyonu ve lenfoma gelişiminden sorumlu tutulmaktadır.

32. Ayrıca, SS hastalarındaki kromozomaltranslokasyonlar da lenfoma riskini arttırır. • Primer SS vakalarının %4-10 unda • non-hodgkinlenfoma • düşük dereceli B hücreli lenfoma • MALT lenfoma • Waldenströmmakroglobulinemisi • Kronik lenfositik lösemi • Multiplmyelom gelişir.

33. Primer SS-MALT lenfoma birlikteliği olan 7 hastanın 3 ünde B hücre inhibitörü anti-CD20 antikoru olan “Ritüksimab”ın etkin olduğu gösterilmiştir.

34. RomatoidArtrit RA’dalenfoproliferatif bozukluklar ve akciğer kanseri riski artarken, kolorektalmalignite riski azalır. Tümör riski, RA’da artmış inflamatuar aktivite varlığında, düşük hastalık aktivitesine göre daha fazla bulunmuştur. Ayrıca RA’da kanser riski yaş ve uzun süreli hastalıkla ilişkili bulunmuştur.

35. Yeni yapılan bir kohort çalışmasında; RA’lı hastalarda lenfoma riski 1,5-4 kat yüksek bulunmuştur. Felty Sendromlu hastalarda lenfoma riski 12 kat artmış bulunmuştur. Ayrıca, B hücre stimülasyonuna neden olan kronik EBV enfeksiyonu da RA veya SS ile birlikte olan lenfomapatogenezinde rol alır.

36. Takipte olan 516 RA’lı hasta üzerinde yapılan çalışmada, 13 kişide malignite gelişimi görülmüş. • Ortalama kanser tespit yaşı 61,8 • Takipte ex olan 5 hastadan 4’ü altta yatan maligniteye bağlı • Ortalama survi 4,7 yıl

37. 6 hastada akciğer Ca, 2 hastada follikülertiroidCa, diğerleri kutanöz B hücreli lenfoma, meme Ca, bilierCa, kolorektalCave overCa • Akciğer Ca olan RA’lı 6 hastadan 5’i sigara kullanımı + • Karsinojen ajan kullananlardan 1 tanesi siklofosfamid, 8 tanesi metotreksat veya anti-TNF ajan kullanımı +

38. Sistemik LupusEritematozus SLE’delenfoma, sarkomlar ve çeşitli kanser tiplerinde artış görülür. Non-Hodgkinlenfoma, akciğer, deri, hepatobilier CA riskleri artar. Buna karşın genital sistem maligniteleri azalır. Malignite riski SLE’nin klinik aktivitesi ve organ tutulumlarından bağımsızdır.

39. EBV, SLE’ye bağlı malignitelerde de risk faktörü olarak kabul edilir. İleri yaş ve uzun süreli hastalık seyri artmış kanser riski ile ilişkili olabilir.

40. SLE’li 860 hastanın 1970-2004 seneleri arasında takibiyle yapılan çalışmada, 37 hastada malignitegelişmiş. • Lupus’un ilk 5-10 yılında kanser prevelansı en yüksek • Meme Ca, kolorektalCa, serviksCa, lenfoproliferatif hastalıklar ve akciğer Ca gelişimi • Non-Hodgkinlenfoma riski en yüksek • Kansere bağlı mortalite %11

41. Sistemik Skleroz Sklerodermalı hastalarda organ, doku ve B hücre maligniteleri riski fibrozis nedeniyle artmıştır. Akciğer, özafagus, deri, meme Ca ve non-Hodgkinlenfoma ile birliktelik görülür. Skleroderma hastalarında 1,5-10,7 kat malignite riski artışı görülmüştür.

42. İleri yaşta tanı konulması ve uzun hastalık süresi SSc’li hastalarda maligniteninmajor risk faktörüdür. • 218 SSc’li hastanın takip edildiği çalışmada 3 vakada B hücreli lenfoma gelişimi görülmüş. • Lenfomainsidansı 1,9-2,5 kat artmış • B hücreli lenfoma, SSc’un başlangıcından sonra 2 sene içinde

43. SSc’nindiffüzkutanözsubtipinin görüldüğü 10 hastada kanser gelişimi + • Ortalama malignite tanı yaşı 61,5 • SSc tanısı sonrası malignite gelişimine kadar geçen süre ortalama 6,6 yıl • 5 hasta altta yatan malignite nedeniyle ex • Ortalama survi 4,9 yıl

44. 3 hastada non-Hodgkinlenfoma, 2 hastada akciğer Ca, 2 hastada meme Ca, 1 hastanın bacağında leimyosarkom, 1 hastada serviksCa ve 1 hastada deri Ca • Sadece 1 hasta siklofosfamid tedavisi +

45. İMMÜNSÜPRESİFLER, BİYOLOJİK AJANLAR VE TÜMÖR GELİŞİMİ Artrit ve otoimmün hastalıkların tedavisinde birçok immünsüpresif ilaç ve biyolojik ajan kullanılır. Bu ajanlardan bazılarının direkt veya dolaylı yolla malignite gelişimi ile birlikteliği bulunmuştur. Siklofosfamid’in mesane üzerine toksik hasarı malignite gelişiminden sorumludur.

46. Uzun süreli tedaviler de tümör gelişimi için risk faktörü teşkil eder. Tüm immünsüpresif tedaviler ve biyolojik ajanlar arasında sadece Siklofosfamid’in kesinlikle kanserojen olduğu bulunmuştur. Metotreksat, Azathiopurin ve Anti-TNF ajanlar hakkında ise ihtilaf sözkonusudur.

47. RA tedavisinde kullanılan eski ilaçlardan Siklofosfamid ve Klorambusil’inmalignite riskini arttırdığı görülürken, yeni ilaçlardan Metotreksat ve Leflunomid için aynı risk artışı görülmemiştir.

48. Geleneksel İmmünsüpresif İlaçlar RA’daSiklofosfamid kullanımı ile mesane, deri Ca ve lenfoproliferatif hastalıkların gelişim riski 1,5-4 kat artar. Yüksek total doz, uzun süreli tedavi, sigara kullanımı da ek risk faktörleridir. Siklofosfamid’inRA’dakikarsinojen etkileri SLE ve SSc’de görülmemiştir.

49. Metotreksat, RA’daki altın standart tedavilerden biridir. Mtx’ınsolid tümör gelişim riskini arttırdığına dair güçlü kanıtlar olmamasına rağmen, lenfoma riski artışına neden olabileceği düşünülmektedir. RA’nın kendisi de az da olsa lenfoma riskini arttırdığından Mtx kullanımının ne kadar faydalı olduğu tartışmalıdır.

50. RA’daAzathiopürin kullanımı ile lenfoma ve solid tümör gelişimi riski artışı olduğu düşünülmekteydi. Ancak yeni çalışmalar bunu doğrulamamaktadır. Benzer şekilde SLE’deAzathiopürin kullanımının da lenfoma riskini arttırmadığı görülmüştür.