Costantine MM, Weiner SJ.

1. Efeitos da exposição pré-natal ao sulfato de magnésio na neuroproteção e mortalidade em pré-termosEffects of Antenatal Exposure to Magnesium Sulfate on Neuroprotection and Mortality in Preterm Infants Costantine MM, Weiner SJ. Eunice Kennedy ShriverNationalInstituteofChild Health andHumanDevelopment (NICHD) Maternal–Fetal Medicine Units Network (MFMU) Obstetrics & Gynecology. 114(2):354-364, August 2009. Apresentação: Débora Raulino, Mariana Mesquita, Sofia Jácomo Coordenação: Paulo R. Margotto Internato Pediatria HRAS 2010 www.paulomargotto.com.br Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Brasília, 21 de setembro de 2010

2. Ddas Mariana, Sofia e Débora

3. INTRODUÇÃO • O sulfato de magnésio (MgSO4) é uma das drogas mais usadas nos centros obstétricos dos Estados Unidos • Profilaxia de convulsão na pré-eclâmpsia • Tocólise • Estudos têm apontado relação entre exposição ao MgSO4 pré-natal e redução do risco do desenvolvimento de paralisia cerebral, sem afetar a mortalidade pediátrica

4. INTRODUÇÃO • Paralisia cerebral (PC): • Prevalência: 3,6/1000 crianças ( ± 1 : 276) • Influenciada pelo crescente nº de prematuros • Impacto econômico e psicossocial • Custos estimados(2000): 11,5 bilhões de dólares durante a vida (Centers for DiseaseControlandPrevention)

5. OBJETIVOS • Revisar sistematicamente as evidências de neuroproteção fetal pelo MgSO4 a partir dos estudos randomizados disponíveis, e avaliar especificamente os achados nas diferentes idades gestacionais • Analisar a relação da exposição pré-natal ao sulfato de magnésio com a mortalidadeperinatal/infantil

6. MÉTODOS • Metanálise • Fonte de dados • PubMed • Casos-controle randomizados sobre uso de MgSO4 para neuroproteção fetal em gestantes com ameaça de parto pré-termo • Palavras-chave: “magnesium”, “antenatal”, “preterm”, “cerebral palsy” e “neuroprotection” • Sem restrição de idioma ou data • Outros sites: Cochrane Library Database, ClinicalTrials.gov, Cochrane ControlledTrialsRegister, InternationalClinicalTrialsRegister

7. MÉTODOS • Seleção de estudos e extração de dados • Critérios de inclusão: • MgSO4 ou placebo ou outro tratamento usado em gestantes randomizadas com risco de parto pretermo • MgSO4 usado para neuroproteção ou outra finalidade (profilaxia de convulsão, tocólise) em que desfecho a longo prazo de PC e mortalidade perinatal/infantil tenham sido avaliados e descritos • Critérios de exclusão: • Follow-up a longo prazo insuficiente para diagnosticar PC • Diretrizes QUOROM: avaliação da qualidade metodológica • Análise dos dados: idade gestacional (<32-34s e <30s)

8. MÉTODOS • Seleção de desfechos • Primários: morte perinatal/infantil ou PC (independente da gravidade) entre sobreviventes avaliados como 18-24 meses de vida (corrigida para prematuridade) • Morte, PC, PC moderada a grave e combinações • PC moderada a grave: inabilidade da criança andar sozinha aos 2 anos de idade • Análise estatística • MIX versão 1.7 • RR, IC(95%) • Modelo Mantel-Haenszel: agrupamento dos RRs • Teste de Begg: avaliação de bias • P<0,05: estatisticamente significativo

9. RESULTADOS • 5 estudosforamselecionados • 3 usaram o MgSO4paraneuroproteção fetal • 1 paraprevençãodaeclâmpsia • 1 paratocólise • Apenas 2 estudosdetalharamoscritériosdiagnósticos de paralisia cerebral (PC)

12. Randomização - Antes de 32-34 semanas • 5235 recém-nascidos analisados • Não houve redução significativa no desfecho primário de morte ou de PC • Houve significativa redução do desfecho combinado de morte ou PC: • Moderada a grave (RR 0,85, IC 95% 0,73-0,99) • De qualquer gravidade (RR 0,70, IC 95% 0,55-0,89) • PC moderado-grave isolada (RR 0,60, IC 95% 0,43-0,84). • O número necessário para tratamento (NNT) para prevenir um caso de PC entre os crianças que sobrevivem até a idade de 18-24 meses é de 56 Nota: quanto menor o NNT, melhor é a intervenção

13. Randomização - Antes de 30 semanas • 3107recém-nascidosanalisados • Nãohouve redução significativa no desfecho primário de morte ou de PC (RR 0,91, IC 95% 0,81-1,03) nem no risco de morte (RR 1,00, IC 95% 0,87-1,15) • O resultado combinado de morte ou de PC moderada a grave teve uma redução significativa (RR 0,84, IC 95% 0,71-0,99) • Tratamento intra-uterino também diminuiu significativamente o risco de PC de qualquer gravidade (RR 0,69, IC 95% 0,52-0,92) • Neste subgrupo, o NNT para prevenir um caso de PC entre os crianças que sobrevivem até a idade de 18-24 meses é de 46

14. Estudos apenas para Neuroproteção • Houve redução do resultado combinado de morte ou PC (RR 0,86, IC 95% 0,75-0,99) e PC total (RR 0,71, IC 95% 0,55-0,91) • Não houve aumento no risco de morte (RR 0,95, IC 95% 0,80-1,13) • Os resultados de PC moderada a grave são idênticos aos relatados na randomização de antes de 32-34 semanas • Neste subgrupo, o NNT para prevenir um caso de PC é de 52 • A maioria dos pacientes deste grupo foram admitidos com diagnóstico de trabalho de parto prematuro (TPP) ou de rotura prematura de membranas (ROPREME)

16. COMENTÁRIOS • A exposição fetal intra-úteroaoMgSO4administradoàsmulheres com risco de partoprematuroreduziusignificativamente o risco de PC (30%) de qualquergravidade e PC com deficiênciafísica (40-45%) moderada a grave, semaumentar o risco de morte perinatal ouinfantil • Quando o MgSO4 foi dado exclusivamente para a neuroproteção fetal, o desfecho composto de PC ou de morte infantil ou perinatal foi significativamente reduzido no grupo alocado com magnésio

17. COMENTÁRIOS • Estametanáliseincluiquatroestudosrandomizadosconcebidosparaestudarespecificamente o efeitoneuroprotetorda exposiçaõpré-natal aoMgSO4 • Estaanáliseapresenta a garantia de que o MgSO4nãoaumentou o risco de morteperinatal e infantilouprematuridadeemmais de 5235 fetosavaliadosprospectivamente

18. COMENTÁRIOS • Demonstraefeitosbenéficos no tratamentopré-natal paraaquelestratadosantes de 32-34 semanasassimcomopara antes de 30 semanas • É a única a incluiros dados de gestações com IG inferior a 30 semanas do estudo BEAM • A primeiraanálisedarevisão Cochrane incluiupacientes de até 37 semanas de gestação

19. COMENTÁRIOS • Apenas o estudo Magpie forneceresultadosespecificamenteacimadessa IG • Uma vez que os outros quatro ensaios não atribuíram ao acaso ninguém além de 34 semanas, eles não devem ser incluídos nas análises para além das suas IG limite para a randomização • O benefício do MgSO4 além de 32-34 semanas para neuroproteção fetal não está comprovado

20. Somatório de estudos relatando o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em menos de 32-34 semanas de gestação em caso de: Morte ou paralisia cerebral Redução significativa da Paralisia cerebral

21. Somatório de estudos relatando o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em menos de 32-34 semanas de gestação em caso de: Morte Redução significativa da Paralisia cerebral moderada a grave Redução significativa da Morte ou paralisia cerebral moderada a grave

22. Somatório de estudos relatando o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em menos de 30 semanas de gestação em caso de: Morte ou paralisia cerebral Redução significativa da Paralisia cerebral Morte ou paralisia cerebral moderada a grave

23. Somatório de estudos relatando o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em menos de 30 semanas de gestação em caso de: Redução significativa da Paralisia cerebral moderada a grave Redução significativa da Morte ou paralisia cerebral moderada a grave

24. Somatório de estudos relatando o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em caso de: Redução significativa da Morte ou paralisia cerebral Redução significativa da Paralisia cerebral Morte

25. LIMITAÇÕES • O regime de administração do MgSO4 diferiu entre os ensaios (apenas bolus, bolus seguido de manutenção, repetição ou não do tratamento) e a dose variou entre os pacientes em cada estudo • Embora a maioria dos estudos tenha incluído mulheres com parto antecipado em 24 horas, nem todas as pacientes tiveram o mesmo prazo

26. Sulfato de Magnésio... • O magnésio ultrapassa a placenta e pode ser detectado no plasma fetal com uma hora da infusão materna e no líquido amniótico com três horas • A dose total apropriada, o período de infusão, a necessidade de retratamento e a janela terapêutica para a neuroproteção não são conhecidas

27. COMENTÁRIOS • Existem diferenças entre as características dos pacientes entre os estudos • Todos os pacientes do estudo Magpie foram selecionados com diagnóstico de pré-eclâmpsia. Nos outros quatro ensaios, trabalho de parto prematuro (TPP) e rotura prematura de membranas (ROPREMA) em pré-termos foram os principais indicadores para admissão/parto

28. COMENTÁRIOS • É plausível que o impacto do MgSO4 na neuroproteção deva ser diferente de acordo com a indicação para o parto prematuro • Entretanto, os estudos que foram dominados por pacientes com ROPREMA e TPP demonstraram efeitos neuroprotetores da exposição ao MgSO4 pré-natal

29. COMENTÁRIOS • A eficácia da MgSO4naprevenção do partopré-termo tem sidoquestionada • Estametanálisenãoabordaestaquestãopois a maioria dos pacientesincluidosnosestudosoriginaisnãoforamcandidatas à tocólise • Além disso, nemosensaiosoriginais, nemestametanáliseabordam a combinação deMgSO4 com outrostocolíticos • A combinação com tocólisepodeestarassociada a graves efeitoscolateraismaternos

30. COMENTÁRIOS • O NNT para prevenir um episódio de eclâmpsia é 400 para mulheres com pré-eclâmpsia leve e 71 para mulheres com pré-eclampsia grave • Baseado nos resultados desta metanálise calculamos que 46-56 fetos (IC 95% 26-187) teriam que ser expostos ao MgSO4 intra-útero antes de 30 ou 32-34 semanas de gestação, respectivamente, para prevenir um caso de PC

31. COMENTÁRIOS • O NNT paraprevenir um caso de PC parecejustificável, dada a relativasegurançadessetratamentopara a mãe, a suadisponibilidade e a falta de riscoevidente de morteinfantil • Empaísesnãoindustrializados, osrecursos e a viabilização do MgSO4 sãofrequentementelimitados (erros de administração, superdosagem, falta de pessoal de enfermagemparasupervisãoadequada). Portanto, a aplicaçãodessesresultadosdeve ser balanceada com a disponibilidade, uso de MgSO4comoanticonvulsivantenapré-eclâmpsia e as práticas de segurança individual

32. CONCLUSÃO • Confirmam-se osresultados do maiorestudo (BEAM), queavaliou o benefícioneuroprotetor do MgSO4 • Juntosfornecemfortes evidências de que a exposição fetal intra-úteroaoMgSO4nasmães com risco de partoprematuroreduz o risco de PC semafetar o índice de mortalidade perinatal ouinfantil • A seleção das pacientes com indicaçãoadequada e o regime de dose ideal aindasãoincertos e requeremmaispesquisas

33. ABSTRACT

34. REFERÊNCIAS

35. Para melhor entendimento Bioestatístico, consultem:

36. OBRIGADO! Dr. Paulo R. Margotto, Ddas Mariana, Sofia e Débora