ACIDOSE METABOLIQUE SEVERE D’ORIGINE TOXIQUE DG et PEC

1. ACIDOSE METABOLIQUE SEVERE D’ORIGINE TOXIQUEDG et PEC DESC de réanimation médicale DEBORD sophie Février 2009

2. ACIDOSE METABOLIQUE TA > 16 mmol/l TA Normal • TA U [Na+K]-[Cl] > 0 • Origine urinaire: • acidose tubulaire • Eliminer une Insuffisance Rénale • AL > 2 mmol/l • Transport O2 compromis • Hypoxie, Choc, CO, CN • Médicamenteux • ARV, Biguanides, INH • Acidocétose • Diabétique • Alcoolique • Jeûn prolongé • Toxique • Méthanol/Ethylène Glycol • Aspirine • TA U [Na+K]-[Cl] – • Origine digestive

3. TA U [Na+K]-[Cl] > 0 • Origine urinaire: • ACIDOSE TUBULAIRE Type I Distale Défaut excrétion H+ Type II Proximale Défaut résorption HCO3- Type IV Distale Défaut sécrétion H+ et K+ Tube collecteur pHu inapproprié > 5.5 Hypokaliémie pHu variable selon aliment Hypokaliémie Test diagnostic pHu > 7,5 après charge HCO3- Hyperkaliémie • Héréditaire • Néphrocalcinose • Auto-immune • Obstruction Urinaire • Toxique • Amphotéricine B • Intoxication Vit D • Lithium Diabète Insuff surrénalienne Spironolactone • Fanconi • Enfant=héréditaire • Adulte • Myélome • TétraCycline périmées • Inh. Anhydrase carbonique • Ifosfamide

4. Ethylène glycol (EG) et Méthanol (M) • Alcools parents non toxiques • Toxicité liée à l’oxydation par • l’alcool déshydrogénase • l’aldéhyde déshydrogénase

5. Toxicité des métabolites ADH ADH

6. Cinétique • Absorption rapide • Pic dans les 2 h • Clinique • précoce: sédation et ébriété • tardive: • Tachypnée de küssmaul • Troubles visuels (M) • Trouble de conscience, paralysie des nerfs crâniens et tétanie par hypocalcémie ( EG) • Insuffisance rénale ( EG) à J2/J3

7. paraclinique • Trou anionique augmenté (peu d’autres causes d’acidose métabolique à TA élevé sans AL) • acides carboxyliques • acide lactique secondaire au blocage du cycle de krebs • Trou osmotique augmenté: • osmolarité mesurée-osmolarité calculée ( na x 2+gly/18+urée/2,8)> 10 • peu sensible • Car nombreuses équations différentes produisent différents trou osmotiques (-5 à +15 fonction des équations) (Hoffman J Toxicol Clin Toxicol 1993) • si tardif car métabolites dissociés au pH physiologique • Insuffisance rénale • tubulopathie • obstruction des tubules/ cristaux urinaires d’oxalate de calcium • Hypocalcémie à l’EG • QT long

8. Méthanolémie, ethylène glycol plasmatique • chromatographie la plus robuste ( Fraser, Ther Drug Monit 2002) • faux positifs des méthodes enzymatiques (Malandain, Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996) • Fluorescence urinaire ( peu se car tardive et peu spé)

9. Traitement • charbon activé inactif • lavage gastrique si < 2h • Hydratation • Polyurie osmotique • bicarbonates

10. Antidote /blocage de l’alcool deshydrogénase: fomépizole ou éthanol? • administrer avant confirmation toxicologique • éthanol: antidote traditionnel mais pas d’étude prospective • affinité plus grande pour l’alcool deshydrogénase que l’EG et le M • faible coût • 0,6 g/kg puis 50 à 150 mg/KG/H (obj éthanolémie: 1g/l) • Effets secondaires: ébriété, hypoglycémies • fomépizole ++ • Efficacité prouvée • dans les intox a l’EG (Brent N Engl J Med 1999 ) • Dans les intox au m (Brent, N Engl J Med 2001) • 15 mg/kg puis 10 mg/kg/12H • peu d’effets secondaires

11. Hémodialyse: épure les métabolites • Acidose métabolique < 7,2 • Insuffisance rénale ( Brent, Ann Emerg Med 2000) • Etude prospective multicentrique, 19 patients ayant ingéré l’EG • demi vie en présence de fomépizole:19,7 +/-1,3 • demi vie en l’absence de fomépizole: 8,6+/- 1,1 • Elimination rénale directement proportionnelle à la fonction rénale estimée par la clairance de la créatininémie • Seules voies d’élimination: rein et hémodialyse • Fonction rénale et [ EG] initiale prédisent élimination donc hémodialyse • Trouble hydroélectrolytique • cofacteurs optimisent les voies non toxiques du métabolisme • EG (acide glyoxylique en glycine) • Vitamine B6 ou pyridoxine : 100mg/j • Vitamine B1 ou thiamine • M (acide formique en CO2) • Vitamine B9 ou acide folique:50mg/6h

12. Aspirine • Dose toxique: 10g • Pic plasmatique:1h • Métabolisme: conjugaison hépatique à la glycine composés inactifs • Elimination rénale exclusive • Fixation protéique à 90% • Surdosage: • retard de pic plasmatique entre 2h et 24H ( salicylémie / 2h jusqu’au pic) • Fraction libre importante

13. clinique • hyperthermie • signes neurosensoriels • céphalées, bourdonnements, hypoacousie, vertiges • troubles de conscience, coma, convulsions • digestifs • épigastralgies • nausées, vomissements • respiratoires • alcalose respiratoire par stimulation des centres bulbaires

14. Biologie • Alcalose respiratoire puis acidose métabolique • Acide organique exogène • Acidose lactique • Corps cétoniques ( activation de la lipolyse) • Fuite de bicarbonates urinaires (compensation de l’alcalose respiratoire initiale) • Hyper puis hypoglycémie • Insuffisance rénale fonctionnelle • Déficits en facteurs K (hépatotoxicité)

15. Traitement • Lavage gastrique si précoce • Charbon activé++ ( bonne absorption) • 1g/kg puis 0,5g/kg/4h • Alcalinisation++ • Diminuer [salicylate] intra cérébral • Favoriser l’élimination urinaire du salicylate: obj pHu> 7, 5 • EER • Salicylémie>900 mg/l • Acidose sévère • Trouble neuro • Insuffisance rénale

16. HS HS S- S-

17. Acidose lactique et biguanides • mécanisme d’action •  insulino résistance •  néoglucogénèse hépatique et rénale à partir d’AL • favorise l’utilisation périphérique de glucose ( production glycolytique intestinale du lactate) • Pic entre 1 et 2h • Libre • Elimination exclusivement rénale sous forme inchangée

18. Circonstances de survenue ? • Non respect des CI++ • Diminution de la clairance du lactate • IHC ( déficit de la néoglugogénèse) • IR ( déficit de la néoglucogénèse et diminution de la clairance des biguanides) • Situation d’hypoxie • Pathologie intercurrente • Surdosage (pas constant) • Rôle réel des biguanides? Rôle anecdotique? • Même incidence d’acidose lactique dans le DNID avec ou sans biguanide ( brown,JB, diabetes care 1998) • Biologie • metforminémie • Traitement: EER • CVVHD: Cl 50 ml/min ( Barrueto, F, J Toxicol Clin Toxicol 2002) • Hémodialyse intermittente: cl 68ml/min ( Lalau, JD, Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1989)

19. ARV • Physiopathologie • Toxicité mitochondriale • hyperlactatémie • stéatose • myopathie • neuropathie • myelotoxicité • Pro apoptotique

20.  glycolyse      ADN mitochondrial codant pour enzymes

21. Cliniques • Délai moyen : 8 mois • Signes non spécifiques claessens YE, critical care 2003

22. Mauvais pronostic • lactates> 9 mmol/l (claessens YE, critical care 2003) • Traitement • hémodialyse • L carnitine? • abaissée chez les patients VIH • rôle: • cofacteur du métabolisme aerobie mitochondrial • transport des ag dans la mitochondrie • module l’apoptose • réversibilité de l’AL > 10 mmol/l chez 3 patients sur 6 en début de traitement ( claessens crit care med 2002) • 50 à 100ml/Kg/j associé à la dialyse

23. Cyanures • Sources • Ingérés ( labo d’analyse, photo) • Inhalés++ ( combustion de polymère synthétiques et substances naturelles) Premier plan dans la toxicité des fumées d’incendie • Physiopathologie • I° cytochrome oxydase mitochondriale • dose toxique: 40 mmol/l • dose létale: 100 mmol/l

24. Clinique: anoxie tissulaire • Toxicité neurologique: céphalée, vertiges, coma, crises convulsives • Toxicité cardiaque: bradycardie, collapsus • Toxicité respiratoire: dyspnée, haleine d’amende amère, pas de cyanose • Bio: diagnostic rétrospectif+++ • Acide lactique • Dosage sanguin • colorimétrie: délai de 3 à 4h • chromatographie en phase gazeuse: pas en routine

25. Traitement • O2++ (  activité de la cytochrome oxydase) • Charbon activé précoce dans les ingestions • Antidotes: hydroxycobalamine et thiosulfate de sodium • Efficaces et sans danger chez l’animal (Hall, J Emerg Med 1987) • Hydroxycobalamine: Cyanokit ( Borron, Ann Emerg Med 2007) • Fixation ion cyanure sur cobalamine ( vit B12) • Administration empirique, 67% d survie • 5g ( jusque 15g) • Pas d’effets secondaires majeurs (coloration rose de la peau et des urines, hypertension) • Thiosulfate de sodium • Inactivation irréversible en thiocyanate • Action lente • 8 à 12 g IVL, pas en même tps que cyanokit

26. Diagnostic anamnestique et clinique Traitement empirique++ Conclusion