1 / 30

Imūnā atbilde pret audzēju : 1. tolerance

Imūnā atbilde pret audzēju : 1. tolerance. lekcijas LU BF maģirstratūras studiju kursam “Imunoloģija” Dr. biol. Karīna Siliņa LU BF 2012. Lekciju tēmas. Tolerance: centrālās tolerances mehānismi perifērā tolerance/ adaptīvās imūnās atbildes aktivācija

rowdy
Download Presentation

Imūnā atbilde pret audzēju : 1. tolerance

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Imūnāatbildepretaudzēju:1. tolerance lekcijas LU BF maģirstratūrasstudijukursam “Imunoloģija” Dr. biol. KarīnaSiliņa LU BF 2012

  2. Lekcijutēmas • Tolerance: • centrālās tolerances mehānismi • perifērā tolerance/adaptīvāsimūnāsatbildesaktivācija • Adaptīvāsimūnāsatbildesaktivācija • Iekaisums • imūnāsatbildesefektorātipadiferenciācija • Audzēju imunoloģija: • vēža un imūnsistēmasmijiedarbība • audzējuimūnterapija.

  3. Adaptīvāimūnāatbilde • Imūnsistēmanodrošinaorganismahomeostāziiznīcinot “svešo” un sargājot “savējo”: • antigēnureceptoru - B un T šūnu virsmasreceptoru (BCR un TCR) - gēnuģenētiskāvariabilitāte(V(D)J rekombinācijas) radamilzīgureceptormolekuludažādību, kasvar “atpazīt” jebko: gan “svešu” (antigēns), gan “savu” (autoantigēns) • mērķēta un spēcīgacitotoksicitātespējiznīcinātmilzudaudzumupatogēnu, lielasaudzējumasas, orgānus (transplantaatgrūšana, leprau.c. autoimūsnasslimības) • tolerances mehānisminodrošina “sevis” pasargāšanu • Galvenieadaptīvāsimūnāsatbildesefektori: • B šūnas - veidojas un nobrieztkaulusmadzenēs • T šūnas – veidojaskaulusmadzenēs, nobriezttīmusā

  4. Adaptīvāsimūnsistēmasefektori Antigēn- prezentējošā šūna (APC) Jebkura šūna Humorālā imunitāte Šūnu imunitāte

  5. Tolerance • Antigēnureceptorudažādībulimfocītosģenerēnejaušas, “aklas” ģenētiskāsrekombinācijasreceptugēnos, kasradaarīnefunkcionālusvaiautoantigēnusatpazīstošusreceptorus. • Tolerances mehānisminepieļaujimūnāsatbildesvēršanospretsavuorganismu (novēršautoimunitāti), kāarīpretaugligrūtniecībaslaikā: • centrālā tolerance/limfocītuattīstība un nobriešana • perifērā tolerance/imūnāsatbildesaktivācija: • Briesmumodelis • receptoruafinitātesmodelis • regulatorāsšūnas • iekššūnukontrolesmehānismi • ignorance

  6. Centrālā tolerance • Tiekvērtētaantigēnareceptoraafinitāte un aviditātepretsavāmmolekulām (autoantigēnaatpazīšanasspēks) • Notieklimfocītunobriešanaslaikāprimārajoslimfātiskajosorgānos: pre-T šūnām – tīmusā pre-B šūnām – kaulusmadzenēs + koreceptori Analoga shēma attiecas arī uz B limfocītiem [1]

  7. Centrālā tolerance: T šūnām Kaulu smadzenes Tīmuss Serde Garoza (pro-T cells) (pre-T cells) Hemoato- poētiskās cilmes šūnas (HSC) un agrie tīmusa priekšteči (ETP) T līnijas diferencēšanos nosaka Notch1 + DL4, Runx1, GATA-3, E-box transkripc. faktori. Timocīti ar veiksmīgi pārkartotu TCRβ ķēdi izdzīvo un proliferē, jo TCRβ spēj saistīties ar pre-Tα un dot intracelulāru signālu. Negative selection!!! DN – dubultnegatīvas (CD4-CD8-), dalītas stadijās (DN1-DN4) atkarībā no CD44 un CD25 ekspresijas DP – dubultpozitīvas (CD4+CD8+) cTEC – tīmusa garozas epitēlijšūnas [2]

  8. Pārvietošanāstīmusā Hemokīni, ko ekspresē konkrēti audi, un to receptori, kas atrodas uz imūnšūnām, nosaka imūnšūnu migrāciju pa organismu un attiecīgi spēju funkcionēt. un nTreg diferen- ciācija multipotent progenitors (MPPs) lymphoid-primed multipotent progenitors (LMPPs) common lymphoid progenitors (CLPs) CC-chemokine receptor thymus-settling progenitors (TSPs) early T cell progenitors (ETPs; also known as KIT+ double negative 1 (DN1) thymocytes) [3]

  9. T šūnu negatīvāselekcija • Negatīvāselekcijanotiekgan DP (garozā), gan SP stadijās (serdē). • tīmusaserdesepitēlijšūnas (mTEC) ekspresē AIRE (autoimmune regulator) – transkr. f., kasinducēcituauduspecifisku proteīnu ekspresijutīmusā, padarottospieejamusjaunajām T šūnām:. • autoantigēnustīmusāprezentēarīDCs (mieloīdās un plazmacītoīdās (migrē no perifērijas), tīmusarezidējošās), iespējams, arī B šūnas un makrofāgi • spēcīgasaistīšanās - TCR aktivācijasizraisītaapoptoze • vidējasaistīšanās: T šūnaizdzīvo, pamettīmusu un kļūst par recirkulējošunaivulimfocītu. • T šūnasarvidējasafinitātesautoantigēn-specifiskiem TCR, nonākotperifērijā, varbūtnopietnsautoimunitātesizraisītājs -> daļaaugstasafinitātes CD4 T šūnu kļūst par nTreg, kaskontrolēšīsšūnasperifērijā.

  10. nTreg • šo šūnu izslēgšanapieaugušāpelesorganismāizraisaautoimūnunāvidažunedēļulaikā – nepieciešamas visas dzīvesgarumā • tīmusānTregdiferenciācijuinducē: • TCR stimulācija, kaslielāka par pozitīvāsselekcijas, bet mazāka par negatīvāsselekcijasizraisošustimulāciju. • APC, kasprezentēretus, auduspecifiskusautoantigēnus • NKκB tr.f., kas, atbildot uz TCR saistīšanosarligandu, inducēFOXP3 tr.f. ekspresiju - galvenaisTregdiferenciācijunoteicošais un uzturošaistr.f. [1]

  11. nTreg • diferenciāciju un frekvenciietekmē: • TCR afinitāte+aviditāte+pieejamo APC daudzums (TCR-atkarīgāniša) • sastapšanāsreizesar APC (vienavaivairākas)? • CD28 – kostimuācijasmolekula, kasveicinanTregpavairošanos • IL2 un IL15 pieejamība (TCR-neatkarīgā niša) --------> šībrīžanTreg diferenciācijas modelis ??? ??? ??? [1]

  12. Centrālā tolerance: T šūnām [7]

  13. Centrālā tolerance: B2 šūnām BCR H un L ķēdes pārkārtošana [4] B līnijas diferencēšanos no HSC nosaka PAX5 tr.f. 50-70% Igμ nav spejīgas saistīt SLC; >75% no atlikušajiem preBRC ir autoreaktīvi (daudzu + lādiņu dēļ) Tolerance checkpoints kaulusmadzenēs (1.) un liesā (2.) [5]

  14. Centrālā tolerance: B šūnām Autoreaktīvām B šūnām ir samazināta jutība uz BAFF augš.f., uz kā rēķina tās aiziet bojā liesā. Augstas aviditātes BCR (sarkanās) – delēcija Vidēji augstas av. BCR (sarkanās) – receptora labošana, anerģija, delēcija Zemas av. BCR (rozā) – emigrē Nesaista autoAg (baltās) – tiek ignoretas un emigrē uz liesu ???? [6] atsevišķs B šūnu subtips??

  15. Negatīvāselekcija Navzināms, kātieknodrošinātaautoAgprezentācijanenobriedušajai B šūnaikaulusmadzenēspirmā checkpoint laikā. Šābrīžamodelis: Rozā aplīši – autoAg C1q, C1qR, C1R un C4 – komplementa sistēmas elementi un to receptori FcγR – dabīgo IgM antivielu receptori TLR – Tollike receptori Šādi tiek aizvāktas 90% nenobriedušo B šūnu pirms emigrācijas no kaulu smadzenēm [5]

  16. Centrālā tolerance; apkopojums: • Tīmusā DP un SP T šūnām αβTCR kairinājumsar MHC I vai II/autoAg pep. kompleksu: • zemasaviditātes TCR -> apoptoze (~95%) (tīmusagaroza), jo TCR kairinājumsnodrošinaizdzīvošanassignālu. • vidējasaviditātes TCR -> pozitīvāselekcija (tīmusagaroza)-> differenciācijasubtipos (CD4+ vs CD8+) -> migrācija uz perifēriju (1-5%) • augstasaviditātes TCR -> negatīvāselekcija(tīmusagaroza un serde) vainTreg (natural T regulatory cell) diferenciācija (serdē) • Kaulusmadzenēsnenobriedušu B šūnu BCR kairinājumsar XXX-autoAgkompleksu: • Augstasaviditātes BCR – delēcija • Vidējiaugstasaviditātes BCR – receptoralabošana, anerģija, delēcija • Zemas av. BCR – samazinātajutība uz BAFF augš.f., emigrē uz liesu, kurpuseatmirst BAFF nepietiekamībasdēļ, pusenobriezt (20% autoreaktīvunaivu B šūnu) • NesaistaautoAg – tiekignoretas, emigrē uz liesu un nobriezt

  17. Perifērā tolerance • Autoimūnuapdraudējumuperifērijāveido: • vidējasaviditātes TCR naivas CD4 un CD8 T šūnas • zemasaviditātes BCR naivas B šūnas • Galvenieaizsardzībasmehānismi: • imūnāsatbildesaktivācijainepieciešamastrīskontrolpunktu “atļaujas”: Briesmumodelis • imūnšūnasarimūnsupresīvuaktivitāti • T limfocītuiekššūnassignālceļukontrole • B šūnu kontrolesmehānismi • limfocītumigrācijaskontrole

  18. 1. Briesmumodelis • DC irgalvenie tolerances vs. aktivācijasregulatori • Nenobriedušas DCmigrē pa audiem un skenēmikrovidi, meklējotbriesmusihnālus – PAMPs un DAMPs. Tāsneekspresēkostimulējošāsmolekulas un stimulējošuscitokīnus. Satiekot T limfocītu, kassaista uz nenobriedušas DC prezentētu Ag – tiekinducēta T šūnasdelēcijasvaianerģijavairegulatorās T šūnasveidošanās (iTreg) • Ja DC sastopkādu no briesmusignāliem, apregulē Ag prezentēšanu, samazina Ag uzņemšanu, nobriezt – sākekspresētkostimulējošasmolek. un citkīnus, un migrē uz limfāt. audiem, laisatiktuatbilstošu T šūnu.

  19. Briesmumodelis [8]

  20. 2. Perifērā tolerance • Imūnsupresīvasimūnšūnas: • nTreg un iTreg • regulatorās CD8 T šūnas • regulatorās B šūnas • limfmezglustromasšūnas (endotēlijsu.c. ) • mieloīdāssupresoršūnas • Darbībasmehānismi: • efektoro šūnu aktivitātesnomākšana: • sintezējotimūnsupresīvuscitokīnus (IL-10, TGFβ) • producējotagresīvusmetabolītus (ROS, iNOS, etc.) • inducējotapoptizivaianerģijutiešākontaktā • nobriedušu DC funkcionalitātesmaiņa: • nenobriedušafenotipainducēšana • aktivējošu DC ārvēršana par tolerogēnām DC • DC apoptoze

  21. Imūnsupresīvasimūnšūnas Treg [10]

  22. Imūnsupresīvasimūnšūnas • 1. Qa-1-restricted CD8+ regulatory T cells (varbūt tikai pelēs) – Aviditātes modelis • Qa-1 peles homologs cilvēka HLA-E – neklasiska MHC Ib molekula, kas ekspresējas uz aktivētām DC, T un B šūnām un prezentē dažus peptīdus ko nosaka TCR aviditāte pret Ag. • CD8 Treg TCR saista aktivēto limfocītu Qa-1 prezentētos peptīdus un atkarībā no pept. inducē vai nē toleranci. • 2. Alloantigen-specific CD8+CD28- Treg cells: • ietekmē APCs tiešā kontaktā • paaugstina inhibitoros receptorus ILT3 and ILT4 • 3. CD8+CD25+ Treg cells: • līdzīgas Treg • nepeiciešami IL2, IL15 un TGFβ • ietekmē naivas un efektorās CD4 un CD8 šūnas • 4. CD11c+CD8+ T cells: • piemīt gan efektoras, gan supresoras aktivitātes, inducē IDO sintēzi DC š., kas nomāc CD4 T šūnu aktivitāti • nepieciešama 4-1BB receptora un TCR kairināšana • 5. CD103+CD8+ T cells: • supresorā aktivitāti veic šūnu kontakt-atkarīgā veidā • nepieciešams TGFβ • sekretē IL10 un maz IFNγ • 6. CD122+CD8+ T cells: • mm Regulatorās CD8 šūnas [11]

  23. Imūnsupresīvasimūnšūnas • Regulatorās B šūnas: B10 šūnas • B cells exert their regulatory role through the production of interleukin-10 (IL-10) by either B-1, marginal zone (MZ), or transitional 2–MZ precursor B-cell subsets. • CD1dhiCD51+ B-cell subsets, kasekspresēvirsmasmarķierus, kasraksturīgiabām, B-1 un MZ B šūnām. Šisiriespējamsvienīgais B šūnu subsets, kassekretē IL10.

  24. Imūnsupresīvasimūnšūnas Limfmezglustromasšūnas [12] Fibroblastic reticular cells (FRCs), lymphatic endothelial cells, blood endothelial cells and double-negative (gp38–CD31–) stromal cells express peripheral tissue-restricted antigens (caur AIRE). FRCs, lymphatic endothelial cells and double-negative stromal cells have been shown to directly present these antigens to CD8+ T cells, leading to the deletion of self-reactive T cells. It is unclear what effect these stromal cell populations have on CD4+ T cells

  25. Imūnsupresīvasimūnšūnas Mieloīdās supresoršūnas (Myeloid derived supressor cells) [9]

  26. 3. Perifērā tolerance • T limfocītuiekššūnassignālceļukontrole: • aktivācijasizraisīta šūnu nāve (AICD) – atkārtota TCR kairināšanaizraisaapoptozi • adaptīvā tolerance – ilglaicīga TCR kairināšana CD4 šūnāmizraisaapoptozivai TCR desensitizāciju, un CD8 šūnām – funkcionāluinhibīciju (functional exhaustion) • antigēnainducētaneatbildēšana (AINR) – CD8 T šūnu TCR kairinājumspturšūnasproliferāciju, janetieksaņemtipapildussignāli no CD4 (Th) T šūnāmieskaitotaugš/stim/ citokīnu IL-2

  27. 4. Perifērā tolerance • B šūnām: • augstasaviditātes BCR -> negatīvāselekcijaliesā -> nobriešana (20% autoreaktīvunobriedušu B šūnu) • lai B šūnaaktivētosatbildot uz BCR kairinājumu, tai arījāsaņem 2. un3. signāls no Th, un saistīšanāsarneaktivētuvainepilnīgiaktivētuTh -> apoptoze • saistīšanāsarTregšūnām -> apoptoze • cituregulatoru šūnu sekretētiesupresīviecitokīninomāc B š. aktivēšanos • pēcsomatiskāshipermutācijas -> de novo autoreaktivitātikontrolē T folikulārārlīdzētājšūnas (Tfh)

  28. 5. Perifērā tolerance • Ignorance: • limfocītumigrācijaskontrole: • naivilimfocītiekspresēhemokīnureceptorus, kasļaujtiempārvietoties pa asins-linfassistēmu, bet ne migrēt uz audiem • aktivētilimfocītisākekspresēthemokīnus, kastiemļaujsajustiekaisumavietu un migrētcaurendotēlijasienu uz audiem • nav 100% drošaregulācija • Imūnpriviliģetieaudi: • aizpapildusanatomiskāmbarjerām (blood-brain, blood-eye), kasekspresēmazlimfocītumigrācijinepieciešamāsmolekulas • ekspresēapoptotiskosligandus (FasL) (sēklinieki)

  29. Perifērā tolerance;apkopojums: • Imūnāsatbildesaktivācijainepieciešamastrīskontrolpunktu “atļaujas”: • Briesmumodelis - – laiThaktivētos, tai jāsastopasaraktivētuantigēnprezentējošo šūnu, visbiežāk, DC, kasprezentēspecifiskoantigēnu MHC II kontekstā; savukārt, DC varaktivēties, tikaijasastopbriemusignālus, kāpatogēnumolekulas (PAMPs) un audubojājumasignālmolekulas (DAMPs). Neaktivētas DC saistīšana -> apoptoze, anerģijuvaidiferenciāciju par inducētajāmTregšūnām. • imūnšūnasarimūnsupresīvuaktivitāti • dažādas T, B unnespecifiskāsimunitātessupresorasšūnas • Aviditātesmodelis – CD8 tregšūnasspējdatektētcituaktivētolimfocītu TCR aviditāti uz antigēnu un nomācjebkuru šūnu, kuras TCR irvidējasvaizemasaviditātesneatkarīgi no Ag izcelsmas, kamērnenomāc TCR araugstuaviditāti. • T limfocītuiekššūnassignālceļukontrole • B šūnu kontrolesmehānismi • pēcsomatiskāshipermitācijasTfhkontrolē B šūnu autoreaktivitāti. • Ignorance: • limfocītumigrācijaskontrole • anatomiskasbarjeras

  30. Literatūra [1] Selection of regulatory T cells in the thymus. Hsieh CS, Lee HM, Lio CW. Nat Rev Immunol. 2012 Feb 10;12(3):157-67. [2] The golden anniversary of the thymus.MillerJF.Nat Rev Immunol. 2011 May 27;11(7):489-95. [3] Signal integration and crosstalk during thymocyte migration and emigration. Love PE, Bhandoola A. Nat Rev Immunol. 2011 Jun 24;11(7):469-77. [4] Regulation of B-cell proliferation and differentiation by pre-B-cell receptor signalling. Herzog S, Reth M, Jumaa H. Nat Rev Immunol. 2009 Mar;9(3):195-205. [5] Checkpoints in lymphocyte development and autoimmune disease. von Boehmer H, Melchers F. Nat Immunol. 2010 Jan;11(1):14-20. Epub 2009 Dec 17. [6] B-cell self-tolerance in humans. Wardemann H, Nussenzweig MC. Adv Immunol. 2007;95:83-110. [7] Thymic and peripheral differentiation of regulatory T cells. Lee HM, Bautista JL, Hsieh CS. Adv Immunol. 2011;112:25-71. [8] The instructive role of dendritic cells on T-cell responses. Sallusto F, Lanzavecchia A . Arthritis Res. 2002;4 Suppl 3:S127-32. Epub 2002 May 9. [9] Myeloid derived suppressor cells and their role in tolerance induction in cancer. Fujimura T, Mahnke K, Enk AH. J Dermatol Sci. 2010 Jul;59(1):1-6. [10] [10] How many mechanisms do regulatory T cells need? Vignali D. Jour J Immunol. 2008 Apr;38(4):908-11. [11] Inhibitory CD8+ T cells in autoimmune disease.Suzuki M, Konya C, Goronzy JJ, Weyand CM. Hum Immunol. 2008 Nov;69(11):781-9. Epub 2008 Sep 21. [12] The stromal and haematopoietic antigen-presenting cells that reside in secondary lymphoid organs. Turley SJ, Fletcher AL, Elpek KG. Nat Rev Immunol. 2010 Dec;10(12):813-25. Epub 2010 Nov 19.

More Related