DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

1. DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

2. Neurodegeneração e mecanismos de morte celular

3. MK801 Receptor NMDA

4. Receptor NMDA

5. Receptor NMDA e peptídeo -amilóide • O peptídeo -amilóide potencializa o efeito excitatório dos EAAs (glutamato, kainato e NMDA) e foi verificada que esta potencialização depende de cálcio, ou seja, dados sugerem que o peptídeo -amilóide desestabiliza a homeostase neuronal do cálcio e assim, tornando os neurônios mais vulneráveis a outros fatores que elevam o nível de cálcio intracelular, como os EAAs (Mattson et al., 1992). • -amilóide aumenta a transmissão sináptica do receptor NMDA, a aplicação de -amilóide 1-40 por perfusão extracelular ou intracelularmente resultou no aumento de correntes sinápticas mediadas pelo receptor NMDA (Wu et al., 1995). • -amilóide 1-42 aumenta níveis extracelulares de espermina que, por sua vez, estimula subtipos de receptores NMDA (Yatin et al., 2001).

6. Glutamato e excitotoxicidade • Principal neurotransmissor excitatório do cérebro, aproximadamente • 70% das sinapses excitatórias são estimuladas pelo glutamato • Seu efeito é mediado por receptores. • NMDA: córtex e hipocampo. Plasticidade neuronal: aprendizagem e • memória • Ativação excessiva dos receptores NMDA: excitotoxicidade e • doenças neurodegenerativas, Doença de Alzheimer • Peptídeo A inibe captura de glutamato

7. Receptor AMPA/KA Receptor NMDA Na+, Ca2+ Na+, Ca2+ peroxidação lipídica prejuízo da bomba de Na+,K+ Estresse oxidativo canal formado pelo A Ca 2+ A K+ Na+  Ca2+ PLA2 NOS Ca2+ protease dependente XD PL AA Arginina XO NO. O2. - SOD H2O2 ONOO- OH. proteínas lípides DNA Fe2 +,Cu+ proteólise alterada necrose apoptose

8. Inflamação despolarização neurotransmissores (glutamato) plasticidade neurotrofinas (NGF) morte celular inflamação (citocinas) NF-B defesa celular estresse oxidativo lesão tecidual/isquemia desenvolvimento peptídeos neurotóxicos (-amilóide)

9. Doenças neurodegenerativas

10. Lesão cerebral isquêmica • Causa mais comum de morte na Europa e na América do Norte depois do câncer e da doença cardíaca. • Os 70% que não são fatais são a causa mais comum de incapacidade.

11. Lesão cerebral isquêmica Interrupção de fluxo sanguíneo ao cérebro por uma obstrução no vaso ou redução no fluxo sanguíneo do corpo

12. Lesão cerebral isquêmica • Isquemia causa desporalização de neurônios e liberação de grandes quantidades de glutamato (excitotoxicidade) • Acúmulo de Ca2+ • Aumento de óxido nítrico • Morte rápida de neurônios por necrose no centro da lesão seguida por uma degeneração mais gradual (horas) das células decorrente da excitotoxicidade e inflamação.

13. Lesão cerebral isquêmica Abordagens terapêuticas O ativador tecidual do plasminogênio que dissolve coágulos sanguíneos é benéfico se dado dentro de três horas.

14. Envelhecimento e Doença de Alzheimer • 26 milhões de pessoas no mundo todo • Estimativa de mais de 106 milhões de pessoas em 2050 AmericanHealthAssistanceFoundation, 2007 Brasil: expectativa de vida: 42,7 anos (1940) 70,4 anos (2000) (IBGE, 2007) 4,6 milhões de novos casos/ano Uma ocorrência a cada 7 segundos (OMS, 2005)

15. Doença de Alzheimer • Causa mais comum de demência em idosos • Perda lenta e progressiva de funções cognitivas (memória, percepção, • atenção, linguagem) e alterações comportamentais • córtex cerebral e sistema límbico

16. Doença de Alzheimer PLACAS NEURÍTICAS APP EMARANHADOS NEUROFIBRILARES

17. APP e -amilóide APP NH2 COOH -secretase (BACE) -secretase APPs CTF CTF APPs -secretase (PS/nicastrina/APH-1/PEN-2) -secretase (PS/nicastrina/APH-1/PEN-2) p3 A 1-40 1-42 1-28

18. Peptídeo -amilóide Células humanas Peptídeo A Placas neuríticas peptidases solúvel Oligômeros/protofibrilas/fibrilas Concentrações não-neurotóxicas • Efeitos fisiológicos: • Modulação da transmissão sináptica: glutamato • Inibição da auto-oxidação das lipoproteínas do plasma • Redução da neurotoxicidade do ferro e cobre Concentrações neurotóxicas • Alterações funcionais: • Ras-MAPK e PI3K/Akt – BDNF • Declínio cognitivo precede formação de placas e neurodegeneração • Vulnerabilidade neuronal • Ativação de microglia e astrócitos para produzir mediadores tóxicos e inflamatórios • Dano na membrana celular

19. -amilóide • Homeostase do cálcio •  Agentes Oxidantes •  Agentes Anti-oxidantes •  NF-B • Transmissão glutamatérgica

20. RAGE p75NTR RAGE S RAGE 2-NH2-formolpeptídeo Peptídeo -amilóide – receptores

21. Tratamento farmacológico da Doença de Alzheimer • Terapêutica específica: reverter processos patofisiológicos que conduzem • à morte celular e à demência • Abordagem profilática: retardar o início da demência ou prevenir declínio • cognitivo adicional • Tratamento sintomático: restaurar, parcial ou provisoriamente, as capacidades • cognitivas, as habilidades funcionais e o comportamento dos pacientes • portadores de demência • Terapêutica complementar: tratamento das manifestações não-cognitivas da • demência, tais como, depressão, psicose, agitação psicomotora, agressividade • e distúrbio do sono.

22. Inibidores das colinesterases Tacrina * Donepezil Rivastigmina Galantamina Disponível no ano 1993 1997 1998 2000 alcalóide fenantreno Classe química acridina piperidina carbamato Seletividade cerebral não sim sim sim Tipo de inibição da colinesterase reversível reversível reversível pseudo-irreversível Enzimas inibidas AchE BuChE AchE AchE BuChE AchE * Elevado risco de hepatotoxicidade (30-50%)

23. Inibidores das colinesterases • Efeitos colaterais: periféricos (hiperativação colinérgica) • Náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, dispepsia, dor abdominal, • aumento da secreção ácida • Oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia • Tonturas, cefaléia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento • da secreção brônquica • Estas drogas se tornam ineficazes dentro de seis meses a um ano, • porque não conseguem impedir a neurodegeneração

24. Descontinuadas se... • O paciente adere mal ao tratamento; • A deterioração cognitiva mantém-se no mesmo ritmo prévio, após • 3 a 6 meses de tratamento; • Há rápida deterioração após um período inicial de estabilização; • Após um período de interrupção do tratamento constata-se que a droga • não está mais proporcionando benefícios. Custo-benefício: I-ChE: alto custo

25. Memantina • Antagonista não-competitivo do receptor NMDA • afinidade moderada e sensível à voltagem • exerce ação semelhante aos íons magnésio, no entanto não se desprende • do receptor nas condições patológicas (alteração de potencial de membrana) • pode ser administrada juntamente com os inibidores das colinesterases • não se sabe ainda se os efeitos persistem após o primeiro ano de tratamento

26. Memantina

27. Antioxidantes • Estresse oxidativo e Doença de Alzheimer • Vitamina E (1000UI/duas vezes ao dia) e selegilina (10 mg/dia): adjuvantes no • tratamento da DA, não melhoram a cognição. Apenas um estudo demonstrou • benefício da vit E e da selegilina (Sano et al., 1997). Estudos subsequentes não • sustentam esses benefícios.

28. Estrógeno • Terapia de reposição estrogênica: ação preventiva da DA: in vitro e in vivo • Estudos subsequentes não confirmaram a eficácia do estrógeno no tratamento • da DA • Estudo realizado nos Estados Unidos com 7279 mulheres entre 65 e 79 anos sem • sinais de comprometimento cognitivo: reposição simples (estrogênio apenas) e • combinada (estrogênio e medroxiprogesterona). Reposição simples não diminuiu • o risco de demência ou de transtorno cognitivo leve. Tratamento combinado: aumento • de risco de ambas as condições (Shumakeret al., 2003, 2004).

29. Antiinflamatórios não-esteroidais • Inflamação e Doença de Alzheimer (ativação de microglia) • Em 2001 estudos em camundongos transgênicos sugeriram que a indometacina • e o ibuprofeno podem reduzir a formação de -amilóide • Estudos epidemiológicos da década passada sugeriram que o uso prolongado de • AINEs estaria associado a uma redução da incidência da DA. Esse benefício seria • restrito aos usuários crônicos de AINEs (riscos da exposição contínua aos AINEs) • Estudos mais recentes (2003) demonstraram que os inibidores seletivos da COX2 • não impediram a progressão da doença em pacientes com DA leve a moderada • Não há ainda estudos que comprovem a eficácia da utilização de AINEs na DA. • Não se justifica o uso dos AINEs no tratamento ou prevenção da DA

30. Estatinas • Estudos epidemiológicos sugerem que pessoas que tomam estatinas têm menos risco de desenvolver a doença • Estudos em camundongos: colesterol: regulação de A-beta • Mecanismo da estatina???? Pode estar relacionada à produção de A-beta • No entanto estudos recentes de 2005 e 2004 descartaram o uso de estatina como • medida preventiva e de tratamento para DA.

31. Ginkgo-biloba • EGb761: aumento do suprimento sanguíneo cerebral por vasodilatação, redução da viscosidade do sangue e redução de espécies reativas de oxigênio nos tecidos nervosos • Ainda não há estudos que comprovem a eficácia da utilização do extrato do ginkgobiloba na prevenção de demência do tipo DA.

32. Perspectivas futuras

33. Inibidores da fibrilogênese

34. Inibidores das secretases

35. Imunoterapia da DA

36. Doença de Parkinson • tremor em repouso; • rigidez muscular; • supressão dos movimentos voluntários: dificuldade de interromper, iniciar movimentos ou alterar movimentos; • freqüentemente com demência • Degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância negra

37. Estriado Córtex Via através do tálamo Ach Huntington Parkinson Medula espinhal DA GABA Liberação para os músculos Substância negra

38. Doença de Parkinson • Freqüentemente idiopática • Acidente vascular cerebral, encefalite viral • Envelhecimento • Fatores genéticos (α-sinucleína, parkina) • Fatores ambientais • Induzida por drogas (neurolépticos), MPTP, 6-OHDA

39. MAO-B MPTP MPP+ • Captadopelosistema de transporte de dopamina • inibe NADH-CoQ1 (Complexo I) dacadeiarespiratóriamitocondrial • quedadaprodução de ATP • mortecelular • reproduzospadrõesmotoresprincipaisda DP

40. Tratamento Tratamento • Drogas que substituem a dopamina: levodopa com uso concomitante do inibidor da dopa-descarboxilase de ação periférica (carbidopa) e Entacapone (inibidor da COMT) diminuição da dose e efeitos colaterais. • Drogas que imitam a ação da dopamina: bromocriptina, pergolida • Inibidores da MAO: selegilina • Drogas que liberam dopamina: amantadina • Antagonistas da acetilcolina: benztropina

41. Doença de Huntington • Distúrbio hereditário (autossômico dominante) • Surge na vida adulta e causa rápida deterioração e morte • Perda da inibição mediada pelo GABA no estriado: hiperativação dos neurônios dopaminérgicos

42. Doença de Huntington Estriado Córtex Via através do tálamo Ach Huntington Parkinson Medula espinhal DA GABA Liberação para os músculos Substância negra

43. Tratamento • Alívio dos sintomas • Antagonista da dopamina (clorpromazina) • Agonista do GABA (baclofeno)

44. Esclerose lateral amiotrófica • característica:nitração de neurofilamentos • mutação no gene da Cu2+/ZnSOD efeito: atividade de dismutação normal, porém gera radicais de oxigênio tóxicos • Acima de 40 anos de idade • Medula espinhal e córtex motor primário

45. ELA - possíveis mecanismos • SOD1 mutante interage com H2O2 • H2O2 + SOD1 R-(OH) + SOD1 + OH- • SOD1 mutante ativaria uma ou mais vias de morte celular

46. Tratamento sintomático • Alívio dos sintomas • Riluzole: inibe liberação e ação pós-sináptica do glutamato: retarda em algum grau a deterioração • Agonista do GABA (baclofeno): para aumentar o tônus extensor • Antidepressivos e drogas contra a salivação na forma bulbar da ELA (oxibutinina, triexifenidina)

47. Ataxia de Friedreich • deficiência de frataxina • função da frataxina: regula a concentração de Fe2+ da matrizmitocondrial • Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH + OH- • Tratamento: • Udibinona (antioxidante): retarda aparecimento de cardiomiopatia

48. Doença de Wilson • mutação em gene envolvendo o transporte de cobre • envolvimento do estresse oxidativo Cu+ + H2O2 Cu2+ + OH + OH- • Tratamento: • Queladores de cobre: penicilamina (Cupremina)