IPERTIROIDISMO

1. IPERTIROIDISMO

2. Ipertiroidismo (1) • Definizione • L’ipertiroidismo è una condizione clinica dovuta all’eccessiva sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei e la cui eziologia è varia e complessa. Per tireotossicosi si intende il quadro clinico che deriva da un eccesso di ormoni tiroidei circolanti in presenza di una normale attività ormono-sintetica della tiroide. • Prevalenza • 1,2% della popolazione: 0,5% ipertiroidismo manifesto e 0,7% subclinico (dati USA). • Cause di tireotossicosi con ipertiroidismo • Malattia o morbo di Graves (GD) • Gozzo tossico multinodulare (TMNG) • Adenoma tossico (TA) • Inappropriata secrezione di TSH - da adenoma ipofisario TSH secernente - da resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei • Ipertiroidismo da eccesso di iodio • Ipertiroidismo da tumori secernenti gonadotropina corionica (coriocarcinoma)

3. Ipertiroidismo (2) • Cause di tireotossicosi senza ipertiroidismo • Tireotossicosi nella tiroidite di De Quervain • Fase di tireotossicosi nella tiroidite cronica (Hashitossicosi) • Tireotossicosi da struma ovarico • Tireotossicosi factitia e iatrogena • Metastasi funzionanti di carcinoma tiroideo differenziato • Azione degli ormoni tiroidei La maggior parte degli effetti degli ormoni tiroidei è riconducibile all’attivazione della trascrizione genica. Infatti, gli ormoni tiroidei modulano un ampio numero di processi metabolici regolando la sintesi e l’attività di enzimi, la produzione e il metabolismo di altri ormoni e l’utilizzo di substrati, vitamine e minerali. • Effetti sul sistema cardiovascolare: gli ormoni tiroidei hanno effetto inotropo e cronotropo positivo sul cuore, analoghi a quelli indotti dalle catecolamine. L’eccesso di ormoni tiroidei circolanti predispone allo sviluppo di aritmie cardiache quali la fibrillazione atriale. È inoltre frequente il riscontro di ipertensione sistolica isolata. Nell’ipertiroidismo grave si può assistere a scompenso cardiaco a elevata gittata.

4. Ipertiroidismo (3) • Effetti sul metabolismo e sulla termogenesi: l’eccesso di ormoni tiroidei induce un aumento del consumo di ossigeno a riposo determinando un maggior dispendio energetico. Inoltre si assiste a un incremento di tutte le fasi di lipogenesi a favore della degradazione lipidica con conseguente riduzione ematica degli stessi. Sul profilo glicemico l’ipertiroidismo determina più spesso insulino-resistenza. • Effetti sul metabolismo osseo: l’ipertiroidismo incrementa il riassorbimento osseo inducendo perdita di massa ossea maggiore a livello corticale predisponendo a un maggior rischio di fratture patologiche. • Effetti cutanei: in corso di eccesso di ormoni tiroidei la cute risulta calda per incremento del flusso sanguineo (da ridotte resistenze periferiche) e sudata per incremento della termo-dispersione. È possibile riscontrare inoltre onicolisi e fragilità del capillizio. • Effetti muscolari: l’ipertiroidismo determina catabolismo muscolare con conseguente perdita di massa muscolare associato a incapacità a mantenere il tono muscolare costante con concomitante comparsa di fini tremori. • Effetti gastrointestinali: la perdita di peso è dovuta principalmente ad aumento del metabolismo e secondariamente all’aumento della motilità intestinale. • Alterazioni neuropsichiatriche: le manifestazioni più comuni includono ansia, agitazione, irritabilità, labilità emotiva e insonnia. Si possono anche manifestare alterazioni del comportamento della personalità come psicosi.

5. Ipertiroidismo (4) • Segni e sintomi dell’ipertiroidismo • Cardiopalmo • Iperidrosi • Tremori distali • Ipercinesia • Eretismo psichico • Calo ponderale • Intolleranza al caldo • Iperfagia • Alvo frequente • Oligoamenorrea • Gozzo • Segni oculari (Grafe, Moebious) • Oftalmopatia basedowiana • Aumento PA differenziale • Tachiartimie • Mixedema pretibiale

6. Diagnosi di ipertiroidismo: definizione dell’eziologia (1) • L’uptake del radioiodio è fondamentale nella diagnosi differenziale. • Uptake di radioiodio • È l’esame d’elezione in tutte le forme di ipertiroidismo • Non va eseguito in gravidanza • Se presente nodularità della tiroide, va accompagnato da un esame morfologico della ghiandola • Caratteristiche del test • Distingue tra forme con uptake del tracciante aumentato, scarso o assente • La distribuzione del tracciante è generalizzata o focalizzata in una o più aree nodulari • L’uptake viene ridotto dall’assunzione di farmaci (amiodarone-betadine) e/o alimenti ricchi di iodio

7. Diagnosi di ipertiroidismo: definizione dell’eziologia (2) Scintigrafia: intensa e omogenea captazione del radionuclide

8. Cause di tireotossicosi Scintigrafia tiroidea e diagnosi differenziale

9. Terapia sintomatica dell’ipertiroidismo • Blocco beta-adrenergico • Va intrapreso in tutti i pazienti con malattia sintomatica • Effetti del blocco beta-adrenergico • Riduzione di: • frequenza cardiaca • tremore • Miglioramento: • irritabilità • intolleranza allo sforzo fisico • Controindicazioni • L’uso dei beta-bloccanti è controindicato nei pazienti con asma e broncospasmo.

10. Terapia del morbo di Graves conclamato • Le opzioni terapeutiche comprendono: • Terapia medica: Farmaci tireostatici (metimazolo, propiltiouracile) • Terapia definitiva - trattamento con 131I (10-15 mCi in singola dose) - tiroidectomia • Farmaci tireostatici • Metimazolo (MMI) e propiltiouracile (PTU) sono i farmaci d’elezione. • Dosaggi • Nella fase iniziale, fino al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico, le dosi sono maggiori • e diminuiscono, quindi, nella fase di mantenimento. • MMI: 10-20 mg/die (dosi iniziali), 5-10 mg/die (dosi di mantenimento) • PTU: 50-150 mg/tid (dosi iniziali), 50 mg/tid (dose di mantenimento) • Effetti collaterali • Reazioni allergiche (anche crociate tra MMI e PTU), epatotossicità, agranulocitosi. • Durata del trattamento e follow-up • MMI: terapia 18-24 mesi, con riduzione scalare della dose in base alla risposta clinico/laboratoristica fino al mantenimento di minime dosi per 3-4 mesi. • Dopo sospensione della terapia, controlli funzione tiroidea dopo 40 giorni, 3, 6 e 12 mesi.

11. Terapia chirurgica del morbo di Graves (1) • Trattamento con 131I • In presenza di alto rischio di complicanze da ipertiroidismo, i pazienti vanno sottoposti a blocco beta-adrenergico prima della terapia con radioiodio. • Le eventuali comorbilità dovranno essere controllate da terapie ottimizzate, soprattutto negli anziani. • Nelle donne, il concepimento va posticipato di almeno 6-12 mesi. • Dopo il trattamento con radioiodio, i pazienti devono adottare le opportune misure di radioprotezione. • Follow-up • La terapia con 131I andrebbe ripetuta se la malattia perdura a distanza di 6 mesi dal primo trattamento. • Dosaggio di FT4 e di fT3 nei primi 2 mesi dalla terapia. Se persistono le alterazioni, proseguire con dosaggi ogni 4-6 settimane. • Tipo di intervento • La tiroidectomia totale o sub-totale è l’intervento di elezione, da eseguirsi presso centri dedicati.

12. Terapia chirurgica del morbo di Graves (2) • Complicanze • Emorragie con compressione delle vie respiratorie. • Ipoparatiroidismo, con ipocalcemia permanente <2%. • Danno permanente ai nervi laringei <1%. • Mortalità • 1/10.000-5/1.000.000 • Postoperatorio • Sono raccomandati: • Dosaggio calcemia • Livelli ormoni paratiroidei • Eventuale supplementazione con calcio e calcitriolo.

13. Crisi tireotossica • Condizione rara, talvolta di origine iatrogena, che se non trattata pone a rischio di vita. Va sospettata nei pazienti con ipertiroidismo e comparsa di scompenso sistemico. Può avvenire in seguito a: • brusca interruzione della terapia antitiroidea • chirurgia tiroidea in pazienti con tireotossicosi non trattata adeguatamente o non riconosciuta • patologie acute in pazienti con ipertiroidismo • terapia con radioiodio (raro). • Diagnosi • Si avvale del controllo di un numero elevato di parametri e di una scala apposita (Burch and Wartofski, Endocrinol Metab Clin North Am 1993;22:263-77). • Con punteggio superiore a 45, la diagnosi di crisi tireotossica è confermata. • Parametri: temperatura, valori cardiaci, disfunzione GI-epatica, disturbi SNC, precipitant history • Terapia • Obiettivi del trattamento sono il blocco della sintesi degli ormoni tiroidei, della conversione T4→T3 e il controllo degli stati correlati alla crisi. Prevede l’uso di: • propiltiouracile • metimazolo • propranololo (e.v.) • iodio (soluzione satura di ioduro di potassio) • idrocortisone o desametasone (profilassi per eventuale insufficienza surrenalica) • acido iopanoico (farmaco off label).

14. Gozzo tossico multinodulare (TMNG) e adenoma tossico (TA) • Trattamenti • Tiroidectomia • Controindicata se presenti comorbilità importanti. • Richiede pretrattamento con metimazolo +/- blocco beta-adrenergico. • Tipologia: ablazione totale o sub-totale nel gozzo multinodulare, lobectomia nel gozzo nodulare. • Postoperatorio: valutazione calcemia e livelli ormoni paratiroidei; se necessario somministrazione di calcio e calcitriolo. • Terapia con 131I • Controindicata in gravidanza e allattamento. • Prevede pre-trattamento con beta-bloccanti nei pazienti sintomatici. • Dose 131I: TMNG, 150-200 µCi/g tessuto; TA, 10-20 mCi. • Follow-up: dosaggio FT4, T3, TSH ogni 1-2 mesi fino al raggiungimento outcome clinico. • In caso di fallimento a 6 mesi, ripetere il trattamento con radioiodio.

15. Ipertiroidismo in età pediatrica • Morbo di Graves • Trattamento: medico (metimazolo, propiltiouracile) • Radioiodioterapia • Tiroidectomia • > Metimazolo: durata media del trattamento 1-2 anni con dosaggio periodico del TSH. • In caso di comparsa di febbre, faringodinia, afte in bocca eseguire emocromo urgente per evidenziare eventuale leucopenia. • Possibili reazioni allergiche anche gravi (spesso cross-reagenti con propiltiouracile) • In caso di fallimento della terapia medica, considerare le altre opzioni terapeutiche (131I, tiroidectomia). • > Trattamento con 131I: va preceduto da pre-trattamento con metimazolo e blocco beta-adrenergico fino a normalizzazione degli ormoni tiroidei. Le dosi di radiofarmaco variano: dose fissa (15 mCi) o in base al peso della ghiandola (es. >150 µCi/g). • > Tiroidectomia: richiede pretrattamento con metimazolo e ioduro di potassio pre-operatoriamente per ridurre la vascolarizzazione della tiroide.

16. Ipertiroidismo subclinico • Prevalenza: 1% nella popolazione generale. Negli anziani è frequentemente causato dalla presenza di gozzo multinodulare. • Nei soggetti con età >65 aa con primo episodio di FA ne è la causa nel 15-20% dei casi. • Trattamento • La terapia con 131I è indicata nella maggioranza dei pazienti.

17. Ipertiroidismo in gravidanza • Cause più comuni • Morbo di Graves (diagnosi difficoltosa) • Ipertiroidismo gestazionale (HCG-indotto). • Trattamento • Va riservato alle pazienti con morbo di Graves, in centri specializzati. In assenza di trattamento o di inadeguatezza della terapia, possono insorgere complicanze gestazionali anche gravi. • Farmaci antitiroidei: propiltiouracile se la terapia inizia nei primi 3 mesi di gestazione, metimazolo se la terapia inizia dopo il primo trimestre. • Dosi: le minori dosi possibili per avere T4 e T3 appena sopra la norma e TSH soppresso. • Rischi: induzione di ipotiroidismo nel feto (2° e 3° trimestre). • Follow-up: mensile con aggiustamento delle dosi di farmaco. • Tiroidectomia: quando la terapia antitiroidea è controindicata o inefficace. Da eseguire dopo il 1° trimestre di gestazione per la teratogenicità degli anestetici, per il rischio di aborto o di nascita pre-termine.

18. Tiroidite post-partum • Prevalenza • Le disfunzioni tiroidee post-partum non sono infrequenti (10%, dati Stati Uniti). La forma autoimmune va distinta dal morbo di Graves post-partum. • Segni di malattia • Tiroidite: gozzo poco marcato, bassi livelli di TRAb. • Morbo di Graves: gozzo marcato, oftalmopatia, livelli alti di TRAb. • Trattamento • In presenza di tireotossicosi sintomatica, somministrare beta-bloccanti (propranololo o metroprololo). In caso di trattamento della madre con beta-bloccanti, non è richiesto alcun monitoraggio nel lattante perché il passaggio di tali farmaci nel latte materno è minimo.

19. Oftalmopatia tiroidea (1) • Presente nel 50% dei pazienti con morbo di Graves e in forma severa nel 5%. • Caratterizzata da una fase attiva di rapido deterioramento, seguita generalmente da stabilizzazione e miglioramento. • La prevenzione dell’insorgenza è un obiettivo da perseguire. • Definizione quadro clinico • Valutazione attività della malattia (Clinical Activity Score – scala a 7 punti). Un valore ≥3 indica malattia in fase attiva. • Valutazione della gravità della malattia (lieve, moderata, severa, a rischio di perdita della vista). Donna con esoftalmo

20. Oftalmopatia tiroidea (2)

21. Oftalmopatia tiroidea (3)

22. Tireotossicosi da farmaci

23. Altre tireotossicosi • Tireotossicosi da tiroidite distruttiva • È una forma di tireotossicosi meno grave rispetto alle forme di natura endogena. Può comparire in presenza di tiroidite post-partum, tiroidite indolore, tiroidite traumatica, tiroidite sub-acuta. L’up-take di radioiodio è generalmente basso nella fase tireotossica, con leaking degli ormoni tiroidei e soppressione dei livelli ematici di TSH. • Trattamenti • Comprendono, a seconda dell’eziologia: • Beta-bloccanti • Antinfiammatori: FANS, corticosteroidi • Tireotossicosi da cause insolite • Diversi tipi di patologie possono indurre tireotossicosi: adenomi ipofisari TSH secernenti, struma ovarico, coriocarcinoma, metastasi di tumori tiroidei. • Trattamenti • Comprendono, a seconda dell’eziologia: • Ablazione chirurgica del tumore • Farmaci antitiroidei • Terapia con 131I • Terapie antitumorali