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L'évolution des stratégies thérapeutiques dans la PR

L'évolution des stratégies thérapeutiques dans la PR. Jean Sibilia Rhumatologie, CHU de Strasbourg Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques". Les objectifs : Réduire l'évolutivité Réduire l'handicap Bloquer la destruction Les moyens : Traiter "tôt" Traiter "bien"

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L'évolution des stratégies thérapeutiques dans la PR

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Presentation Transcript

  1. L'évolution des stratégies thérapeutiques dans la PR Jean SibiliaRhumatologie, CHU de StrasbourgCentre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques"

  2. Les objectifs : • Réduire l'évolutivité • Réduire l'handicap • Bloquer la destruction • Les moyens : • Traiter "tôt" • Traiter "bien" • Traiter "fort"

  3. L'efficacité d'un traitement précoce • DMARDs conventionnels : FinRACO, COBRA, STIVEA • Anti-TNF : ASPIRE, PREMIER, GUEPARD, COMET, ERA

  4. L'efficacité d'un traitement précoce • Méta-analyse de 12 études comparant un traitement précoce vs retardé Les PR les plus "agressives" sont les plus bénéficiaires Réduction du taux annuel de progression de 33% (IC 95% -50, -16) si traitement précoce Finckh et al. Arthritis Rheum 2006;55:864–72.

  5. 4 25 Early sub analysis 2 yr ATTRACT 2 1 yr ASPIRE 1 20 3 15 2 10 5 1 0 0 -5 MTX IFX3+MTX IFX6+MTX MTX IFX 3q8+MTX all MTX+IFX L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" : l'apport des anti-TNF Mean progression vHSS 6 6 Early sub analysis 1 yr TEMPO 3 1 yr PREMIER 4 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 -1 MTX ADA ADA+MTX MTX ETA ETA+MTX 1. St Clair et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 3432–43. 2. Breedveld et al. Ann Rheum Dis 2004; 63:149-55. 3. Van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2005;52:49-60. 4. Breedveld et al. Arthritis Rheum 2006; 54 :26–37.

  6. L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante • 20 PR récentes (< 12 mois) sévères (CRP : 42 mg/l) M12 M24 + IFX (1) (n=10) % IFX MTX + placebo (2) (n=10) IRM • ACR70 : (1) 67% vs (2) 30% à M12 • IRM : pas de nouvelles érosion des MCP dans le groupe IFX (1)M0 (1) 14 (2) 12M12 (1) 14 (2) 22Pas de différence M0/M12 du score de Sharp dans les groupes (1) et (2) • Dose totale de corticoïdes à M12 : (1) 110mg vs (2) 275mg • Quinn et al. Arthritis Rheum 2005; 52 : 27-35. !

  7. L'étude ERA : comparaison du Méthotrexate à l'Etanercept (10 ou 25mg x 2/sem) dans la PR récente (1) Eta 2x25 mg/sem (n=207) • PR < 3 ans • MTX naïfs • NAG 10 • NAD 12 • FR ou  3 érosions • VS > 28mm, CRP > 20 mg/l • Prednisone  10 mg/j • DMARDs antérieurs (HCQ, SZ) • Score de Sharp(1) 2.4 +/- 15.8(2) 11.2 +/- 14.8(3) 12.9 +/- 13.8 (2) Eta 2x10 mg/sem (n=208) n=632 (3) MTX 15 à 20 mg/sem (n=217) 12 moisACRRX Bathon et al. N Engl J Med 2000; 343 : 1586-93.

  8. L'étude ERA : comparaison du Méthotrexate à l'Etanercept (10 ou 25mg x 2/sem) dans la PR récente Bathon et al. N Engl J Med 2000; 343 : 1586-93.

  9. L'étude ERA : comparaison du Méthotrexate à l'Etanercept (10 ou 25mg x 2/sem) dans la PR récente 632 PR récentes (< 3 ans) FR+ et/ou érosions + Evaluation structurale : score de Sharp mois Genovese et al. Arthritis Rheum 2002; 46 : 1443-50

  10. Essai contrôlé randomisé dans la PR récente (< 6 mois), active (DAS28 > 5,1) 65 patients ; DAS28 moyen : 6,2 ; FR+ : 74% ; anti-CCP+ : 73% ; érosions : 34% MTX : 0,3 mg/kg/semaine (d’emblée), seul ou associé à l’ADA pendant 3 mois Critère principal : activité de la maladie (DAS28) sur 1 an (aire sous la courbe) L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutanteAdalimumab en cure courte : étude GUEPARD (1) • L’ADA permet une action plus rapide : résultat significatif sur le critère principal ACR 2008 - D’après Soubrier (1640)

  11. Pas de différences sur : réponses ACR ou fréquence de patients en faible activité consommation d’anti-TNF progression radiologique (moyenne SHS ou pourcentage non-progresseurs) L’intérêt de l’adalimumab en cure courte dans une PR débutante sévère n’est pas démontré Réponse ACR à 12 mois 100 85 81 80 68 67 58 Patients (%) 60 MTX seul MTX + ADA 42 40 20 0 ACR70 ACR20 ACR50 L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutanteAdalimumab en cure courte : étude GUEPARD (2) ACR 2008 - D’après Soubrier (1640)

  12. Existe-t-il une fenêtre d'opportunité en cas d'arthrite indifférenciée ?

  13. L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutanteAbatacept versus placebo • Critères d’inclusion • Naïf de MTX • Durée < 2 ans • ≥ 1 érosion • FR + ou anti-CCP2 + • Critère principal : rémission (DAS28) et progression radiographique (score total Sharp/Genant) à 1 an • Patients • Âge moyen : 50 ans • Durée de la PR : 6,5 mois • DAS28 : 6,2 ; CRP : 32 mg/l • 90 % des patients ont fini l’étude à un an ACR 2008 - D’après Westhovens (1213)

  14. L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutanteAbatacept versus placebo • Amélioration significative du HAQ et SF-36 dans le groupe abatacept par rapport au placebo • Tolérance : comparable entre les deux groupes ACR 2008 - D’après Westhovens (1213)

  15. L'efficacité d'un traitement contrôlé • avec DMARDs classiques MTX per os versus SC : TICORA, CAMERA • avec anti-TNF : BEST

  16. Stratégie intensive Stratégie routine 1 – SSZ jusqu’à 3 g/j 2 – Combinaison MTX + SSZ + HCQ 3 –  MTX jusqu’à 25 mg 4 –  SSZ jusqu’à 5 g/j 5 – Ajout prednisone 7,5 mg/j 6 – Passage MTX + CsA (2 à 5 mg/kg/j) 7 – Passage à autres DMARD Pas de recommandation Traitement selon habitude du rhumatologue traitant Suivi mensuel par DAS28 Suivi trimestriel non codifié Évaluation finale à 18 mois Symptomatique : DAS28 – Structurale : score de Sharp A la recherche de la meilleure stratégie : étude TICORA (Tight Control in RA) • Étude randomisée – 18 mois 110 patients : âge moyen 52 ans - Femmes 70 % • PR récentes (20 mois en moyenne) actives – DAS 4,8 - CRP moyen 41 mg/l - Facteur rhumatoïde 74 % Porter et al Arthritis Rheum 2003, 51 Abst 515

  17. Etude TICORA : efficacité structurale à 18 mois 10 p < 0,02 8,5 8 6 p < 0,002 4,5 4,5 4 3,25 3 2 0,5 0 Score érosion Score pincement Score total de Sharp • Supériorité de la stratégie intensive dans le contrôle structural de la maladie Porter et al Arthritis Rheum 2003, 51 Abst 515

  18. Groupe 1 n=126 Groupe 2 n=121 Groupe 3 n=133 Groupe 4 n=128 MTX 7.5  15 mg/sem MTX 7.5  15 mg/sem MTX 7.5 mg/sem + SSA + pred 60  7.5 mg/j MTX 7.5  25 mg/sem + inflix 3 mg/kg/8 sem MTX 25-30 mg/sem MTX 25 mg/sem MTX 25 mg/sem + SSA + pred 7.5 MTX+inflix 6 mg/kg SSA MTX + SSA MTX+ CsA + pred MTX+ inflix7.5 mg/kg leflunomide 20 mg/j MTX+SSA+HCQ 200 mg/j MTX + inflix 3 mg/kg MTX+inflix 10 mg/kg MTX 25 mg/sem + IFX 3 g/kg MTX+SSA+HCQ + pred 7.5 mg/j MTX + inflix 6 mg/kg SSA MTX + IFX 6mg MTX 25 mg/sem + IFX 3 mg/kg/8 sem MTX + IFX 7.5 mg leflunomide 20 mg/j MTX 25 mg/sem + CSA + pred 7.5 MTX + IFX10 mg MTX + IFX 6mg MTX + IFX 7.5 mg MTX + IFX10 mg Gold 50 mg/sem + 3 gifts depomedrol (120mg) MTX + IFX 7.5 mg leflunomide 20 mg/j Gold 50 mg/sem + 3 gifts depomedrol (120mg) MTX + IFX10 mg Gold 50 mg/sem + 3 gifts depomedrol (120mg) AZA 2-3 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j MTX 25mg/sem+ CsA 2.5 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j MTX 25mg/sem+ CsA 2.5 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j AZA 2-3 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j leflunomide 20 mg/j Goekoop-Ruiterman et al. Arthritis Rheum 2005;52:3381-90.

  19. 1,6 1,2 0,8 HAQ moyen 0,4 Stratégie successive 0 Stratégie additive 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Stratégie de combinaison 75 Stratégie anti-TNF 50 DAS < 1,6 (%) 25 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Temps (mois) L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" : l'apport des anti-TNF Étude BeST : résultats cliniques à 4 ans • 61/120 (51%) ont un DAS44 < 2.4 malgré l'arrêt de l'IFX (depuis 35 mois en moyenne) dont : + 20 (17%) ont un DAS44 < 1.6 malgré l'arrêt du MTX (depuis 12 mois en moyenne)+ 41 (34%) ont un DAS44 < 1.6 sous MTX seul Aucune différence significative entre les 4 bras mais une efficacité plus rapide des stratégies « agressives » (bras 3 et 4) ACR 2007 – D’après Van der Kooij (697)

  20. 100 80 60 Progression (points*) 40 20 SDD = 4,6 0 Mois 0 20 40 60 80 100 L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" : l'apport des anti-TNF Étude BeSt : progression radiographique à 4 ans • Progression radiologique sur le score de Sharp modifié par Van der Heijde p < 0,05  Les stratégies « agressives » permettent un meilleur contrôle de la progression structurale ACR 2007 – D’après Van der Kooij (697)

  21. Best : évolution score radiographique sur 4 ans

  22. Etude BeSt: Modele matriciel predictif de la progression radiographique ( SHS ≥ 5 / an) <10% 10-20% 20-30% 30-40% >40% Risque de PPR* (%) *PPR= Progression Radiographique Rapide Allaart CF 2008 pers communication

  23. En cas d'échec au MéthotrexateAssociation de DMARDs ou anti-TNF ?Etude SWEFOT

  24. Essai contrôlé randomisé chez des PR actives (DAS28 > 3,2) sous MTX 487 PR récentes : MTX 20 mg/semaine pendant 4 mois À 4 mois, randomisation DAS28 > 3,2 : 258 patients (DAS28 moyen : 5,9) A : MTX + SSZ + HCQ (si échec, recours à la ciclosporine A) ; n = 130 B : MTX + IFX (si échec, recours à l’ETN) ; n = 128 Réponses ACR et bonne réponse EULAR (critère principal) 62 * 66 70 * 60 52 50 * 50 42 * 36 40 Bras A 30 26 30 Bras B 17 20 10 * p < 0,02 0 ACR20 ACR50 ACR70 EULAR Intérêt des associations de DMARDs conventionnels après échec d’un premier traitement de fond : étude SWEFOT ACR 2008 - D’après Van Vollenhoven (1003)

  25. La place des associations de traitements de fond conventionnels semble limitée après réponse inadéquate au MTX.Elles sont moins efficaces que les anti-TNF et sont associées à un maintien thérapeutique moindre. 63 Intérêt des associations de DMARDs conventionnels après échec d’un premier traitement de fond : étude SWEFOT • Maintien thérapeutique ! ACR 2008 - D’après Van Vollenhoven (1003)

  26. Quel impact médico-économique des nouveaux traitements et des nouvelles stratégies dans la PR ?

  27. Impact économique élevé de la PR dans la population active • Données d’une assurance maladie aux USA : • salariés de 9 compagnies américaines • coût de la prise en charge de la maladie et des conséquences professionnelles à court terme ACR 2005 – Ozminkowski (1029)

  28. Disponibilitédes biothérapies 6 000 Disponibilité des biothérapies Arthrose 100 PR 80 4 000 Nombre de prothèses posées 60 2 000 40 20 0 Janv 1996 Janv 1998 Janv 2000 Janv 2002 Janv 2004 Janv 2006 Janv 1996 Janv 1998 Janv 2000 Janv 2002 Janv 2004 Janv 2006 PR : aspects médico-économiques Impact de la prise en charge sur le nombre de prothèses articulaires • Institut d’information sur la santé en Espagne • Prothèses de genou et de hanche posées entre 1997 et 2005 (codage PMSI) • Variation des fréquences selon le diagnostic sous-jacent : arthrose ou PR • Conclusion • Dans la PR spécifiquement, on observe une diminution de la pose de prothèses à partir de 2001 (concomitamment à l’apparition des biothérapies) • Effet de la prise en charge et des traitements conventionnels modernes ACR 2007 – D’après Descalzo (834)

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