Nauj ų vaistų sukūrimas . Vaisto raidos etapai

1. Naujų vaistų sukūrimas. Vaisto raidos etapai doc.,dr. Edmundas Kaduševičius LSMU. Teorinės ir klinikinės farmakologijos k-dra

2. Vaisto raidos etapai • Naujos cheminės (molekulinės) medžiagos atradimas • Ikiklinikinių tyrimų etapas • Klinikinių tyrimų etapas • Registravimas • Poregistracinis (generinis) raidos etapas

3. Naujos cheminės (molekulinės) medžiagos atradimas • Naujos cheminės (molekulinės) medžiagos sintezė • Veikliųjų medžiagų atranka didelio našumo metodu High-throughput screening (HTS) • Didelio kiekio (milijonai) biocheminių, genetinių ir farmakologinių testų atlikimas per labai trumpą laiką ir leidžiantis prognozuoti cheminių medžiagų, antikūnų ar genų biochemines, farmakologines savybes. • Tiriamos naujos molekulės farmakologinės savybės kompiuteriniais farmakokinetikos, farmakodinamikos ir ligų modeliais • Gauti rezultatai yra mokslinis pagrindas naujų vaisto sukūrimui

4. Ikiklinikinų tyrimų etapas • Naujos molekulės farmakologinės savybės tiriamos ląstelių, audinių kultūrų ar laboratorinių gyvūnų metodais • Nustatomas vaisto veikimo mechanizmas, pasisavinimas, metabolizmas ir išsiskyrimas iš organizmo • Nustatomos terapinės, toksinės bei mirtinos dozės ir nepageidaujamos reakcijos • Įvertinamas kancerogeninis, mutageninis ir poveikis reprodukciniai sistemai eksperimento sąlygomis

5. Klinikinių tyrimų etapas • Klinikiniai tyrimai – tai tyrimai, kurie susiję su žmonėmis arba, kurių subjektas yra žmogus. • Klinikiniai tyrimai atliekami laikantis Geros klinikinės praktikos (Good Clinical Practice) taisyklių • Lietuvos Respublikos Sveikatos apsaugos ministerijos įsakymas ,,Dėl Geros klinikinės praktikos taisyklių (Žin., 1998, Nr. 57-1608). • Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2001/20/EB dėl geros klinikinės praktikos

6. Geros klinikinės praktikos taisyklės Gera klinikinė praktika (GKP) - tai medicininių bandymų, kuriuose, kaip tiriamieji, dalyvauja žmonės, planavimo, vykdymo, aprašymo ir skelbimo tarptautinis etinės ir mokslinės kokybės standartas. Šio standarto laikymasis užtikrina, kad bandymuose dalyvaujančių asmenų teisės, saugumas bei gerovė bus ginamos pagal Helsinkio Deklaracijos principus, ir klinikinių bandymų duomenys bus pakankamai patikimi.

7. Ethical principles in medicine Hippocratic oath 5th century BC. Nurenberg Code 1947 World Medical Association Declaration of Geneva 1947, -68, -83 -restatement of Hippocratic oath Declaration of Helsinki 1964, five amendments since -human experimentation Declaration of Lisbon 1981 -rights of patients (to accept or refuse tratment after adequate information)

8. Declaration of Helsinki Recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects adopted by the 18th World Medical Assembly Helsinki, Finland 1964 amendments: 29th Assembly, Tokyo, Japan, 1974 35th Venice, Italy, 1983 41st Hong Kong, 1989 48th Somerset West, Rep.of South Africa, 1996 52nd Edinburgh,Scotland 2000 53rd Washington,USA 2002 note of clarification on & 29

9. Klinikinių tyrimų etapai • 1 etapas - farmakokinetiniai tyrimai • 2 etapas - pilotiniai tyrimai vaisto indikacijai, dozei, saugumui įvertinti arba bioekvivalentiškumo tyrimai • 3 etapas - tyrimai vaisto poveikiui, saugumui, sąveikai su kitais vaistais įvertinti didelėje ligonių grupėje • 4 etapas - tyrimai po vaisto registracijos ilgalaikiam vaisto poveikiui, saugumui ir kitiems rodikliams įvertinti

10. Vaisto registracijos etapas • Vaistiniai gali būti tiekiami Lietuvos Respublikos rinkai tik kai yra įregistruoti LR vaistinių preparatų registre, Bendrijos vaistinių preparatų registre • Vaistinio preparato rinkodaros teisę EEE valstybėje suteikia tos valstybės įgaliota institucija, iš karto visose Europos Sąjungos valstybėseEuropos Komisija • Kartu su paraiška pateikiama vaisto dokumentacija, pagal tarpautinį standartą • Paraiška nagrinėjama 210 dienų

11. Veikliųjų medžiagų atranka 10000 naujų molekulių ↓ 1000 išbandoma ikiklinikiniuose tyrimuose ↓ 100 išbandoma klinikiniuose tyrimuose ↓ 1 vaistas

12. Poregistracinis (generinis) raidos etapas • 4 fazės tyrimai po vaisto registracijos ilgalaikiam vaisto poveikiui, saugumui ir naujoms indikacijoms įvertinti • Kaip vaistas veikia tikrame gyvenime?

14. Mean time from synthesis to NDA approval, 1963 - 1998 Years Period of NDA Approval

15. Klinikinių studijų skaičius vienam vaistui(JAV duomenys nuo 1977 iki 1992 metų)

16. Ligonių skaičius dalyvaujantis vieno vaisto klinikinėse studijose(JAV duomenys nuo 1977 iki 1992 metų)

17. Average Cost to Develop a New Drug, from Discovery to Approval (in Mio. US-Dollar) Source: Tufts University, News Release, 11/30/2001

18. Sėkmės procentas • Ikiklinikiniai tyrimai -12% • I fazė- 18% • II fazė - 32% • III fazė - 80% • Registracija, IV fazė - 90%

19. The success rate of the drug(s) of choice on a given therapeutic area at presentI. • Alzheimer disease 30 % • COX2-inhibition 80 % • Asthma 60 % • Arrythmia 60 % • Depression (SSRI) 62 % • Diabetes mellitus 57% ( Spear, B.B. et al., TRENDS Guide to Genetic Variation and Genomic Medicine, 2002 March, S43-S47 nyomán )

20. The success rate of the drug(s) of choice on a given therapeutic area at presentII. • Incontinence 40 % • Acute migraine 52 % • Migraine profilaxis 50 % • Oncology 25 % ( ! ) • Osteoporosis 48 % • Rheumatoid arthritis 50 % • Schizophrenia 60 % ( Spear, B.B. et al., TRENDS Guide to Genetic Variation and Genomic Medicine, 2002 March, S43-S47 nyomán )

21. Efficiency of drug development in drug industry • 30.000 compounds synthesized • 2000 (6,7%) enter preclinical development • ·200 (0,67%) enter Phase I trials • ·40 (0,13%) enter Phase II trials • ·12 (0,04%) enter Phase III trials • ·8 (0,027%) are approved • ·1 (0,003%) makes a satisfactory ROI • source: DDT (2001) 6, 941-946.

22. Mokslinių tyrimų finansavimas Maisto pramonė/tabakas -2 mėn. /2% Telekomunikacijų sritis -1 metai /6% Farmacija -12-14 metų /16%

23. The pharmaceutical industry is the most profitable business sector, with an average of 16.2% profit , financial companies 11.6% and beverages10%. * spending on marketing ~ 40% spending on research ~ 16% Lancet 2002;360:1590-95

24. Value of the CRO Business Market • Total pharma sale in 2002: 375 billion US$ G.Lewis, Scrip Magazin Oct.2002 pp.44-45 • Total R&D in 2001: 30 billion US$ M.Mathieu Parexel`s Pharmaceutical R&D Statistical Sourcebook 2002 • Pharmaceutical outsourcing: 9 billion US$ cc. 25-30% of R&D • M.Cuddigan Scrip Magazin Oct.2002 pp.51-53 • M.Mathieu Parexel`s Pharmaceutical R&D Statistical Sourcebook 2002 • Growth rate: 10% a year • E.T.Polastro, ScripMagazn October 2000 ppp.31-33

25. Pharmaceutical R&D timescale Development Market introduction Patent expiery 2003 2007 2013 2015 2023 Discovery Clinic(Ph.I-III.) Reg. Marketlife, Ph.IV.studies Pharmacology, toxicology Generic life Return of costs, profitgain Chemical development Formulation studies Exponentially increasing costs

26. Clinical Development — 21st Century $ duration* $1 – $10 billion* Return speed* fall-off* maximize area* $800 – $880 mil (2001) 0 Patent Expiration Patent Launch * directly dependent upon clinical and launch teams

27. The developmental cost of a new drug is now ~ 800M $ !!! • 2. In developed countries the selling price of a new drug is > 30 times of basic manufacturing cost • Bulk contracts in developing countries reduced prices to 5% without selling at a loss (vaccines, contrceptives) Lancet 2002;360:1682-84

28. Prozac/Zoloft 48 Diflucan/ Sporanox 24 Recombinate/ Kogenate 12 Celebrex/ Vioxx 3 Declining Market Exclusivity – Quick Delivery is a Must Months Between New Drug Class Products Late Early Mid Late 1980's 1990's 1990's 1990's Source: PhRMA 2000, The Wilkerson Group, 1995, and UBS Warburg LLC