OTOTOKSİSİTE

1. OTOTOKSİSİTE Prof. Dr. Hüsnü ÖZEK Dr. Yalçın ALİMOĞLU

2. OTOTOKSİSİTE • Çeşitli terapötik ajanlar veya kimyasal maddelerle karşılaşma sonucu kohlear veya vestibüler organda ortaya çıkan disfonksiyon için kullanılan genel bir kavramdır. • İç kulağın vestibül veya kohleası geçici veya kalıcı bir biçimde hasar görebilir. • Ototoksisite, işitme kaybı ve dengesizliğe yol açan önemli bir nedendir.

3. OTOTOKSİSİTEYE NEDEN OLDUĞU BİLİNEN İLAÇLAR • Antibiyotikler • Aminoglikozitler • Streptomisin, Kanamisin, Neomisin, Gentamisin, Netilmisin, Tobramisin,Amikasin • Makrolidler • Eritromisin, Klaritromisin, Azitromisin • Vankomisin

4. OTOTOKSİSİTEYE NEDEN OLDUĞU BİLİNEN İLAÇLAR • Diüretikler • Etakrinik asit, furozemid, bumetanid • Antimalaryaller(kinin) • Şelat yapıcı ajanlar (dezferoksamin) • Antienflamatuar ajanlar • Salisilat, nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar

5. OTOTOKSİSİTEYE NEDEN OLDUĞU BİLİNEN İLAÇLAR • Antineoplastik ajanlar • Platinum bileşiklikleri • Sisplatin, karboplatin • Nitrojen mustard • Vinkristin ve vinblastin • Misonidazol • Diklorometotreksat

6. OTOTOKSİSİTEYE NEDEN OLDUĞU BİLİNEN İLAÇLAR • Ototopikal ilaçlar • Propilen glikol • Alkol, Benzalkonyum klorür • Klorhekzidin, M-Kresil Asetat • Polimiksin, Kloramfenikol • Tikarsilin, Seftazidim • Diğerleri: Bifosfanatlar, Karbondisülfit, Toluen, Ksilen, Trikloretilen

7. KLİNİK • Meydana gelen başlıca yakınmalar: • İşitme kaybı • Çınlama • Baş dönmesi

8. KULAK ÇINLAMASI • En sık görülen, çoğu zaman ilk karşılaşılan semptomdur. • Oluşabilecek ileri toksik etkilerin habercisidir. • Genellikle 4000-6000 Hz frekanslarındadır. • Çoğunlukla bilateral ve simetriktir.

9. İŞİTME KAYBI • Sensörinöraldir. • Bilateral ve simetriktir. • Salisilatlar, kıvrım diüretikleri ve kinin ile geri dönüşümlü işitme kaybı ve çınlama oluşur. • Aminoglikozitlere bağlı işitme kaybı genellikle geri dönüşsüzdür.

10. İŞİTME KAYBI • Aminoglikozitler ile işitme kaybı çoğu zaman 3-4 gün sonra oluşur. İlk doz sonrasında veya tedavi bitiminden haftalar-aylar sonra da ortaya çıkabilir. • Aminoglikozitler yüksek frekansları tutan dik eğimli odyometrik konfigürasyona yol açarken, kıvrım diüretiklerine bağlı işitme kaybında konfigürasyon düzdür veya hafif eğimlidir.

11. DENGESİZLİK VE BAŞ DÖNMESİ • Sıklıkla dizziness veya dengesizlik yakınması mevcuttur, nadiren vertigo ortaya çıkar. • Şikayetler kompansasyon mekanizmaları ile zamanla hafifler. • Nistagmus mevcut olabilir.

12. Böbrek yetmezliği Karaciğer yetmezliği 65 yaş üzeri olma İmmun yetmezlik Önceki ototoksik ilaç kullanımı Önceki sensörinöral işitme kaybı Kohlear implant Eşzamanlı birden çok ototoksik ajan kullanılması Yüksek ilaç serum düzeyleri Gürültüde kalma Kolajen vasküler hastalıklar 14 günden uzun süren tedaviler Odituar ve Vestibüler Toksisite İçin Yüksek Risk Olan Durumlar

13. Aminoglikozitler • Bakterinin 30s ribozomal alt grubuyla etkileşip protein sentezini inhibe ederler. • Hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda ve tüberkülozda kullanılmak üzere geliştirilmişlerdir. • Yüksek oranda polar bileşiklerdirler. • Bu yüzden sistemik enfeksiyonlar için parenteral olarak verilirler.

14. Aminoglikozitler • Renal yoldan metabolize olmadan atılırlar. Ancak iç kulakta toksik bir metabolite dönüştükleri düşünülmektedir. • Toplam aminoglikozit odituar toksisite insidansı %20, vestibüler toksisite insidansı ise %15’dir. • Amikasin ve kanamisin daha fazla kohleotoksik, streptomisin ve gentamisin daha fazla vestibülotoksik ilaçlardır. • Hiçbir ilaç saf kohleotoksik veya vestibulotoksik değildir.

15. Aminoglikozitler • Etkinlik sağlamak ve toksisiteyi önlemek için tepe ve taban denge düzeyleri ölçülmelidir, ancak serum düzeylerinin ayarlanması ototoksisitenin önlenmesi için her zaman yeterli değildir. • Ototoksisite için asıl belirleyici olan total dozdur.

16. Aminoglikozitler-Kohlear Ototoksisite • İlk önce yüksek frekanslarda kayıp ortaya çıkar. • Tedavinin devamı ile konuşma frekanslarında kayıp gelişir.

17. Aminoglikozitler-Vestibüler Toksisite • Vestibüler toksisite başlangıcı tahmin edilememekte ve doz ile korele olmayabilmektedir. • Asemptomatik hastada hareket ile artan ataksi, dengesizlik şikayetleri 1-2 günlük periyot zarfında ortaya çıkarak şiddetli düzeye ulaşabilmektedir. • Şiddetli tutulumlarda hastada baş hareketi ile görüntünün sabitlenememesi, yani osilopsi ortaya çıkabilmektedir.

18. Aminoglikozitler-Histopatolojik değişiklikler • Tüylü hücreler öncelikli olarak toksik etkilerin hedefi olurlar. • Corti organında bazal kıvrımdaki tüylü hücreler öncelikli olarak etkilenirler. Toksik etki devam ettikçe daha apikal kıvrımlardaki dış tüylü hücreler ve iç tüylü hücreler de etkilenirler.

19. Serum Düzeylerini Takip İçin Tavsiye Edilen Esaslar • Normal böbrek fonksiyonu olan hastada tepe düzeyi tedavinin ilk iki gününde, taban düzeyi ise ilk hafta içinde ölçülür. Bundan sonraki her hafta ise tepe ve taban değerleri ölçülür. • Bozulmuş ancak stabil renal fonksiyonu olan hastalarda tepe değeri tedavinin ilk iki gününde tespit edilir. Taban ve tepe değerleri ilk hafta içinde ölçülür. Diğer taban ve tepe düzeyleri ise haftada iki kere ölçülür.

20. Serum Düzeylerini Takip İçin Tavsiye Edilen Esaslar • Bozulmuş ve anstabil renal fonksiyonu olan hastalarda tepe ve taban değeri tedavinin ilk iki gününde tespit edilir. Serum değerlerinin renal fonksiyon anstabil kaldığı sürece her gün ölçülmesi gerekebilir. • Her doz değişikliğinden sonra taban ve tepe değerleri sonraki iki gün içinde belirlenir.

21. Makrolid Antibiyotikler • Karakteristik olarak intravenöz tedavi başlangıcından sonraki 3 gün içerisinde başlayan bütün frekansları tutan ve ilacın kesilmesi ile gerileyen 50dB eşikli bir işitme gerilemesi rapor edilmiştir. • İşitmenin geri dönmediği de rapor edilmiştir. • Stria vasculais’de hasar, endolenfatik potansiyel değişikliği ve santral yollarda hasar ortaya atılmıştır. • Daha yeni makrolidler olan azitromisin ve klaritromisin çoğunlukla reversibl ototoksisite yapan ilaçlardır.

22. Vankomisin • Metisilin rezistan Staf. Epidermidis ve Staf. Aureus enfeksiyonlarında, C.difficile’ye bağlı psödomembranöz enterokolit, ve penisilin alerjisi durumunda enterokok endokarditinde kullanılmaktadır. • Oral emilimi yoktur ve etkenin sindirim kanalında olduğu psödomembranöz enterokolit dışında parenteral olarak kullanılmaktadır. • Kendi başına ototoksik değildir. Daha önce bildirilmiş vakaların çoğu öncesinde aminoglikozit almışlardır. • Diğer ototoksik ilaçlar ile birlikte kullanıldığında onların etkilerini arttırabilmektedir.

23. Sisplatin • Solid tümörlerin tedavisinda kullanılan etkili bir ilaçtır. • Bulantı, kusma, nörotoksisite, ototoksisite ve nefrotoksisiteye sebep olur. • Aktif olan serbest formu karaciğer hücreleri tarafınan 1 saat içinde alınarak glutatyon ve sistine konjuge edilir. • Anemi, kaşeksi, yaş, düşük albumin ve kranyal radyoterapi risk faktörleridir. • İşitme kaybı kalıcı, simetrik ve bilateraldir. • Doza bağımlı toksisite ortaya çıkar. • Stria vascularis, alt kıvrımdaki tüylü hücreler ve kohlear sinirde hasar oluşur.

24. Karboplatin • Sisplatinden daha az nefrotoksiktir. Bu yüzden daha yüksek dozlarda ve kemik iliği transplantasyonu ile birlikte kullanılabilmektedir. • Manitol ile birlikte (BOS’a geçiş için) kullanımında yüksek ototoksisite meydana gelmiştir. • Sisplatin ve aminoglikozitler gibi reaktif oksijen maddelerin üretimine bağlı ototoksisite meydana gelmektedir.

25. Kıvrım Diüretikleri • Nefronda Henle’nin çıkan kolundaki Na-K-2Cl pompasını inhibe ederek etki gösterirler. • Kalp yetmezliği, ödem, ve hipertansiyon gibi durumlarda kullanılırlar. • Furozemid, bumetanid sık kullanılır. Etakrinik asit ise daha ototoksik olduğu için nadiren kullanılır.

26. Kıvrım Diüretikleri • Bu diüretikler stria vaskülaristeki benzer pompayı inhibe etmekte ve endokohlear potansiyelin bozulmasına yol açmaktadırlar. • Klinik çalışmalara göre furozemid toksisitesi ilacın 15mg/dakika’dan daha yavaş verilmesi ile önlenebilir. • İşitme kaybı çoğunlukla reversibldır.

27. Salisilatlar • Antienflamatuar, antiagregan, analjezik etkileri için kullanılırlar. • Tinitus bilateral ve simetriktir. • İşitme kaybı azalan veya düz konfigürasyondadır. Serum düzeyi ile ilişkilidir. • Tipik olarak ilaç kesildikten sonra 48-72 saat sonra iyileşme ortaya çıkmaktadır. • İşitme kaybı yapısal bir değişikliğe bağlı değil de enzim ve biyokimyasal değişiklikler sonucu ortaya çıkıyor gibi görünmektedir.

28. Kinin • Malarya ve bacak krampları tedavisi için kullanılır. • Doz aşımı ile chinconism denilen bir sendroma yol açmaktadır. Bu sendromda baş ağrısı, görme kaybı, baş dönmesi, işitme kaybı ve tinitus görülür. • Uzun süre ilacı kullanan hastaların %20’si yüksek frekanslı işitme kaybından şikayetçi olabilmektedir. • 4000Hz’de karakteristik bir çentik ve %30’dan düşük ayırdetme skorları ortaya çıkabilmektedir ancak kayıp reversibldır.

29. Ototopikal ajanlar • Dış kulak yoluna veya orta kulak ameliyatlarında orta kulağa tatbik edilen maddelerdir. • Lokal olarak kullanılan damlaların içine destek madde olarak konan propylen glycol ototoksik etkilidir. • Orta kulak ameliyatlarında, stapedektomide kullanılan gelfoam ve bunun hazırlanmasında kullanılan formaldehid ameliyatın başarısızlağından sorumlu tutulmuştur. Chlorhexidine sterilizasyonu (hibitane) orta kulak ameliyatlarında başarısızlığın bir başka nedenidir.

30. Ototopikal ajanlar • Neomisin, gentamisin ve tobramisin içeren kulak damlaları otitis eksterna ve kronik otitis media için uzun süre kullanılmışlardır • Günümüzde Meniere hastalığında medikal labirentektomi amacıyla kullanılmaktadırlar • Kohleotoksik ve vestibulotoksik yan etkileri mevcuttur.

31. MONİTORİZASYON Konvansiyonel Odyometri • Bir frekansta 15 dB azalma varsa toksik etki başlamıştır denilebilir. • Farklı tanımlamalar mevcut olmakla birlikte bir frekansta 20 dB birkaç frekansta 15 dB kayıp anlamlı kabul edilmektedir.

32. Konvansiyonel Odyometri • İşitme eşiklerindeki azalma kalıcı hale gelmeden tespit etmek çoğu zaman mümkün değildir. • İlacın kesilmesinden sonra toksik etkinin devam etmesi olasılığı vardır.

33. Elektrokohleografi • Ototoksisiteyi erken belirleyen bir testtir. • Pahalı, invazif, zaman alan ve yetişmiş eleman gerektiren bir yöntemdir.

34. İşitsel Beyin Sapı Yanıtları(ABR) • Konvansiyonel odyometriye uyum sağlayamayan küçük çocuklar ve bebeklerde monitorizasyon amacıyla kullanılabilmektedir. • Klinikte I, III ve V. dalgalar tanı amacıyla kullanılmaktadır. Amplitüd, latans ve dalga morfolojisi etkilenmektedir. • Derin uyku, sedasyon veya nontoksik düzey ilaçlardan etkilenmezler.

35. Otoakustik Emisyonlar • Spontan veya akustik uyaran sonucu dış tüylü hücreler tarafından oluşturulan, dış kulak kanalından ölçülebilen düşük seviyeli seslerdir. • Normal işiten kulaklarda Spontan, Geçici uyarılmış ve Distortion Product Otoakustik emisyonlar alınabilmektedir. • 30dB üstü işitme kayıplarında sadece DPOAE alınabilmektedir.

36. Otoakustik Emisyonlar • Kolay, hızlı, iyi tolere edilebilen objektif bir testtir. • Dış tüylü hücre hasarı yapan ototoksik ilaçların monitorizasyonu için kullanılabilmektedir.

37. Teşekkür ederim...