Vaszkuláris kalcifikáció krónikus veseelégtelenségben

1. Vaszkuláris kalcifikáció krónikus veseelégtelenségben Dr. Csiky Botond egyetemi docens / orvos-igazgató Pécsi Tudományegyetem ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum / FMC Dialízis Centrum, Pécs

2. Vaszkuláris kalcifikáció krónikus veseelégtelenségben Dr. habil. Csiky Botond PTE-ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum FMC Dialízis Centrum Pécs

3. A csontrendszeren kívüli kalcifikáció a CKD következménye A B A. Zerbi S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1121-1122; B. London GM, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1731-1740.

4. A kalcifikáció rizikófaktorai CKD betegek esetében Életkor Diabetes Hiperfoszfatémia Dialízis ideje (hó) Lipidek Gyulladás Csökkent GFR Hiperkalcémia Pozitívkálciumegyensúly Goodman WG, et al. Am J Kidney Dis. 2004;43:572-579; Kok M, et al. Clin Nucl Med. 2003;28(2):144-145; London GM, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1731-1740.

5. Vaszkuláriskalcifikációaz incidens dializált betegek 63–69%-ában van jelen.1 VaszkuláriskalcifikációCKD betegekben 1Block GA, et al. Kidney Int. 2005;68:1815-1824.

6. Coronariakalcifikációkrónikusan dializált betegekben Kalpakian MA, Mehrotra R. Semin Dial. 2007;20:139-143.

7. Coronaria kalcifikáció krónikus dialízis kezelésben részesülő fiatal felnőttekben 10,000 1,000 100 10 1 0.1 Kalcifikációs Score– életkor alapján Kalcifikációs Score–a dialízis időtartama alapján (év) N = 39 Szaggatott vonal: a coronaria calcificatioval rendelkező betegek aránya kb. 4 évres időszakonként.. Görbe: becslés (logisztikus-regressziós analízis alapján). „Fiatal felnőtt”: <30 év. Coronariakalcifikáció:EBCT Goodman WG. N Engl J Med. 2000;342:1478-1483.

8. CKD betegekben gyakori az intima és a media kalcifikáció egyaránt Proudfoot D, Shanahan CM. Herz. 2001;26:245-251. Giachelli CM. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2959-2964. London GM, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1731-1740.

9. A vaszkuláris kalcifikáció szabályozott folyamat kalcifikáció aktivátorai kalcifikáció inhibitorai A hidroxiapatit vezikulumok nucleatioja Mineralis imbalance Osteoblast irányú differenciálódás A símaizom sejtek (VSMC) apoptosisa Kalcifikálódó sejtek Az ér símaizom sejtek transzdifferenciálódásának mechanizmusa urémiaskörülmények következtében (in vivoésin vitro): RANKL Hidroxiapatit VSMC osteoblast phenotypussal Shanahan CM. Clin Nephrol 2005;63:146–157 Derici U et al. Semin Dial 2006;19:60–68

10. Avaszkuláriskalcifikáció lehetséges mechanizmusai A Ca-P háztartás zavara Sejthalál Ca x P Apoptotikus testek és nekrotikus törmelék • P • Lipidek • Gyulladásos cytokinek • Egyéb Csont remodeling Csontképződés indukciója Keringő nucleatios komplexek Ca/P-tartalmú matrix vezikulumok Gátló tényezők elvesztése Vaszkuláris kalcifikáció Adapted from Giachelli CM. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2959-2964.

11. Vaszkuláriskalcifikáció és mortalitásdializált betegekben 1.00 NC NC = nincskalcifikáció(n = 73) 0.75 P < 0.001 Összmortalitás 0.50 AMC AMC = arteriamedia kalcifikáció(n = 54) P < 0.01 0.25 AIC 0.00 AIC = arteria intima kalcifikáció(n = 75) 0 50 100 25 75 1.00 NC P < 0.01 0.75 AMC P < 0.001 Kardiovaszkulárismortalitás 0.50 AIC 0.25 0.00 0 50 100 25 75 N = 202 Idő (hónap) London GM,. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1731-1740.

12. Arteria femoralis superficialis kalcifikációja ESRD betegekben és 24 hónapos túlélés Nem kalcifikált Kalcifikált N = 134 (60 HD, 28 CAPD, 46 CKD st 4.) Sigrist MK. Clin J Am Soc Nephrol.2007; 2:1241–1248.

13. A kardiovaszkuláriskalcifikáció szorosan összefügg a mortalitással dializált betegekben *Calcification score from 0 (absence of calcium deposit) to 4 (calcifications present in all arterial segments examined). Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38:938-942.

14. EBCT

15. 50%-70% RR intervallum

16. Spiral/Multidetektoros CT

17. Spiral/Multidetektoros CT 2-4 szelet 8-16 szelet 16-32 szelet 32-64 szelet 64 x 2 szelet 256 szelet 320 szelet

18. Denzitás = 130–200; koefficiens 1 Denzitás = 201–300; koefficiens 2 Agatston score = A x Dcoef Denzitás = 301–400; koefficiens 3 Denzitás >401; koefficiens 4 Az Agatston score 2 4 3 Kalcifikált plakkarea=A; density=D 2 Ér lumen Jelentettvariabilitás 8-10%

19. Kálcium volumenscore d y A B 0.56 mm x z 3 mm DA x (1–d) + (DB x d) 130 HU included (orange) 130 HU excluded (red) DA, density in A; DB, density in B Jelentettvariabilitás 5-6% Callister et al. Radiology 1998;208:807–814

20. A kiindulási CAC score az összmortalitásprediktora dializáltbetegekben Shantouf et al. Am J Nephrol. 2010;31:419-425

21. Vaszkuláriskalcifikáció: összefoglalás A vaszkuláriskalcifikáció korán jelentkezik – a legtöbb dializált betegben kimutatható. Az intima és a media kalcifikációkét különböző entitás, de mindkettőt gyakran (akár egyidejűleg is) látjuk ezekben a betegekben. Avaszkuláriskalcifikáció mechanizmusa komplex. A vaszkuláriskalcifikáció a mortalitás rizikójának növekedésével jár krónikus vesebetegkben. Block GA. Kidney Int. 2005;68:1815-1824. Kalpakian MA. Semin Dial. 2007;20;139-143. Proudfoot D. Herz. 2001;26:245-251. Giachelli CM. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2959-2964. London GM. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1731-1740. Sigrist MK. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1241-1248. Blacher J. Hypertension. 2001;38:938-942

22. Vaszkuláris kalcifikáció és hyperparathyreosis A vaszkuláris kalcifikáció kialakulásához hozzájárul: A csontanyagcsere zavara Magas Ca és P szint Secunder hyperparathyreosis (SHPT) SHPT kezelése Cinacalcet SHPT hatékony kezelése – PTH szint csökkentése Ca és P szintet is csökkenti A CKD állatmodelljeiben a calcimimeticumok lassítják a vascularis calcificatiot CT általánosan használt a vaszkuláris kalcifikáció objektív mérésre

23. McCullough PA et al. Arch Intern Med. 2009;169(22):2064-2070

24. CAC átlagos progressziója évente klinikai vizsgálatok alapján McCullough PA et al. Arch Intern Med. 2009;169(22):2064-2070

25. Effects of cinacalcet on vascular calcification in hemodialysis patients (J Almiral) N=11; chr HD, secunder hyperparathyreosis Th: Cinacalcet / átlagos dózis: 50±22 mg/nap

26. Effects of cinacalcet on vascular calcification in hemodialysis patients (J Almiral) N=11; chr HD, secunder hyperparathyreosis Th: Cinacalcet / átlagos dózis: 50±22 mg/nap CAC score átlagos éves progressziója: 8%

27. Csak egy randomizált klinikai vizsgálat szolgáltathat evidenciát arra, hogy az SHPT specifikus kezelése hogyan hat a vaszkuláris kalcifikáció progressziójára.

28. A randomizeDVAscular calcificatioN study to evaluate the effects of CinacalcEt

30. Hipotézis Cinacalcet-et és kisdózisú D-vitamint tartalmazó kezelés lassítja a coronaria arteria kalcifikáció (CAC) progresszióját egy év alatt a hagyományos kezeléshez* képest kálcium-tartalmú foszfátkötővel kezelt hemodializált betegekben. *Hagyományos kezelés = D-vitamin + foszfátkötő, ha szükséges. Raggi P et al. Poster presented at the 2010 Clinical Meeting of the National Kidney Foundation, Orlando, FL, April 13-17, 2010. Floege J et al. Poster presented at the 2010 ISN Nexus Meeting, Kyoto, Japan, April 15-18, 2010.

31. Vizsgálati végpontok Elsődleges végpont • Percentage change from baseline in CAC score at week 52 Secondary Endpoints • A CAC score százalékos változása az 52. héten. Másodlagos végpontok • Abszolut változás a CAC score-ban az 52. héten • Abszolut ésszázalékosváltozás a kiindulási értékhez képest: • aortakalcifikációban az 52. héten • aorta és mitrálisbillentyűkalcifikációban az 52. héten • laboratóriumi paraméterekben a vizsgálat végén (44.-52. hét) • Azon betegek aránya, akiknél a CAC score progressziója > 15% • az 52. héten • Biztonságosság Raggi P et al. Poster presented at the 2010 Clinical Meeting of the National Kidney Foundation, Orlando, FL, April 13-17, 2010. Floege J et al. Poster presented at the 2010 ISN Nexus Meeting, Kyoto, Japan, April 15-18, 2010.

32. 737 beteget szűrtek és 360 beteget randomizáltak, 180 beteget csoportonként. Átlag életkor 61.5 ±12.7 év, 58% férfiés 24% fekete Hemodialízis kezelésben töltött median (P10, P90) idő 36.7 (9.5, 107.0) hó. A végső analízisre 235 beteg esetében került sor: 115 beteg: cinacalcet +kisdózisú D-vitamin 120 beteg:rugalmasan adagolt D-vitamin Betegek Kisdózisú D-vitamin: Iv 0.5 μg calcitriol , 1 μg alfacalcidol, 1 μg doxecalciferol vagy 2 μg paricalcitol dialízis kezelésenként ill. oralisan 0.25 μg calcitriol másnaponta vagy 0.25 alfacalcidol naponta. Raggi P et al. Poster presented at the 2010 Clinical Meeting of the National Kidney Foundation, Orlando, FL, April 13-17, 2010. Floege J et al. Poster presented at the 2010 ISN Nexus Meeting, Kyoto, Japan, April 15-18, 2010.

33. A vizsgálat felépítése

34. Kardiovazkuláriskalcifikációsscore a vizsgálat kezdetén †The total coronary calcification score is based on the sum of the scores from the left main, left anterior descending, circumflex, and right coronary scores. ‡The total coronary artery calcium volume score includes the calcium volume for the left main, left anterior descending, circumflex, and right coronary arteries. Efficacy Evaluable Analysis Set Raggi P et al. Poster presented at the 2010 Clinical Meeting of the National Kidney Foundation, Orlando, FL, April 13-17, 2010. Floege J et al. Poster presented at the 2010 ISN Nexus Meeting, Kyoto, Japan, April 15-18, 2010.

35. Laboratóriumiparametérek a vizsgálat kezdetén Raggi P et al. Poster presented at the 2010 Clinical Meeting of the National Kidney Foundation, Orlando, FL, April 13-17, 2010. Floege J et al. Poster presented at the 2010 ISN Nexus Meeting, Kyoto, Japan, April 15-18, 2010.

36. Viszonylag jól kiegyensúlyozottak a két betegcsoport között. A betegek megoszlása a szűréskor mért CAC score alapján felállított csoportokba(≥ 30 to 399, ≥ 400 to 999, and ≥ 1000)kiegyensúlyozott volt a vizsgálat két ágában. Kiindulási paraméterek Raggi P et al. Poster presented at the 2010 Clinical Meeting of the National Kidney Foundation, Orlando, FL, April 13-17, 2010. Floege J et al. Poster presented at the 2010 ISN Nexus Meeting, Kyoto, Japan, April 15-18, 2010.