Mieszko OLCZAK “Marzenie Psychiatry”

1. Mieszko OLCZAK“Marzenie Psychiatry”

2. BENZODIAZEPINY

3. 1,4 - BENZODIAZEPINY

4. (2,3 - benzodiazepiny) HOMOFTALAZYNY

5. Pochodzenie • Przypadkowe odkrycie w lat 70, w czasie poszukiwania pochodnych papaweryny z aktywnością sercowo-naczyniową

6. Diazepam Tofizopam

7. Petoz i Kosoczky 1975 • Pierwsze próby farmakologiczne na szczurach • Właściwości trankwizujące, bez działania miorelaksacyjnego i przeciwdrgawkowego

8. Petocz i Kosoczky, 1975 • Brak właściwości przeciwdrgawkowych • Wzmacnianie działania przeciwdrgawkowego diazepamu • Brak indukcji snu przy podaniu nawet wysokich dawek

9. Demage i Porier 1976; Gerevich et al. 1975; Maier et al. 1984 • Brak interakcji z etanolem

10. Goldberg i Finnarty, 1979 • Tofizopam - anksjolityk o wysokiej aktywności, bez działania sedatywnego u ludzi

11. Sanno i Urtti 1982 • Tofizopam nie wykazuje działania in vivo i in vitro na receproty dla BDZ

12. Mennini et al. 1982 • Tofizopam wzmacnia wiązanie klasycznych BDZ do receptorów

13. Firstly Stenger et al. 1983 • Tofizopam potęguje działanie anksjolityczne diazepamu

14. Chopin et al. 1985 • Tofizopam w dawce 50mg/kg p.o. Potęguje efekty behaworalne amfetaminy i apomorfiny

15. Horvath et al. 1992 • 2,3-benzodiazepiny nie wpływają na koordynację ruchową nawet w wysokich dawkach

16. Horvath et al., 1988, 1990 • Modyfikacje rdzenia 2,3-BDZ znacząco wpływaja na profil behawioralny działania • GYKI-52466 antagonista AMPA, działanie neuroprotekcyjne, miorelaksacyjne, przeciwdrgawkowe • GYKI-52895 selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy, z przeciwdepresyjnym i przeciwparkinsonowskim działaniem u zwierząt

18. Tofizopam • zarejstrowany od 1974 r. na Węgrzech (Francja, Hiszpania, Finlandia, Czechy, Słowacja Litwa, Łotwa, Japonia, Korea, Argentyna) • w latach ’70 -’90 stwierdzono szczególną skuteczność w leczeniu : • zab. lękowych z tow. dolegliwościami somatyzacyjnymi; • zab. somatyzacyjnych związanych z klimakterium; innych zab. lękowych

19. 1,4 -benzodiazepiny • Nadmierna sedacja • Upośledzenie sprawności psychomotorycznej • Uzależnienia • Inne leki: a/H1, hydroksyzyna, β-blokery, słabe działanie anksjolityczne, znaczne sedatywne

20. Mechanizm działania 1,4-BDZ • Dodatnie modulatory allosteryczne rec. GABAA , zwiększają powinowactwo do endogennego GABA, nie wpływaja na czas otwarcia kanału chlorkowego

21. Receptory GABA • Rec. GABAA - rec. Jonotropowe • Rec. GABAB - rec. Metabotropowe • wiązanie 2 cząstek GABA otwiera kanał chlorkowy, powoduje hiperpolaryzację kommórki, hamuje przekaźnictwo

22. Budowa rec. GABA • Zbudowany z 5 podjednostek, tworzących kanł chlorkowy • Maksymalnie wiąże 5 cz. GABA

23. Tofizopam • brak osłabienia sprawności psychomotorycznej • brak działania miorelaksacyjnego (starsi !) • mała liczba działań niepożądanych • minimalne ryzyko uzależnienia • brak powinowactwa do rec BDZ - termin homoftalazyny

24. Wlaściwości farmakokinetyczne: • biały proszek • racemat dwóch enancjomerów • dawka pro dosi - 50mg • dawka max. - 400mg/dobę • dobrze i szybko wchłania się po podaniu p.o. • T max = 1h 15 min • T 0,5 = ok. 4h

25. Wlaściwości farmakokinetyczne: • 50 % wiąze się z albuminami (to samo miejsce co diazepam) • stan stacjonarny po 3 dobie leczenia • brak kumulacji leku/metabolitów (starsi !) • metabolizowany w watrobie ( szlak analogiczny do diazepamu)

26. Metabolizm i wydalanie: • Efekt pierwszego przejscia • I faza: dealkilacja i hydroksylacja CYP3A4 • II faza: sprzęganie z glukuronianem • Wydalany: 59% mocz; 33% kał; • Niskie ryzyko zmian w farmakokinetyce u pacjentów z niewydolnościa nerek/wątroby

27. Słaby inhibitor CYP3A4 • Nie można wykluczyc interakcji z lekami: cimetydyna, omeprazol, ketokonazol, itrakonazol, dousne leki antykoncepcyjne, tacrolimus, cyklosporyna, leki immunosupresyjne (ww. wchodzą w interakcje z 1,4- BDZ)

28. Wlaściwości farmakodynamiczne: • Horvat - badania z cząstkami 2,3-BDZ znakowanych trytem; • miejsca wiązania w układzie nigrostriatalnym : jądro ogoniaste, skorupa, gałka blada, grzbietowe i brzuszne prążkowie (VTA), substancja czarna orazw jądrze półleżącym i opuszce węchowej

29. Miejsca wiązania Tofizopamu: • A comisura anterior; c nucleus caudatus; C cerebellum; e nucleus entopeduncularis; g globus pallidus; sn substantia nigra; su nucleus subthalamicus;

30. Poszukiwanie mechanizmu działania • W odróżnieniu od 1,4- BDZ działających na układ limbiczny, homoftalazyny działaja na grzbietowe i brzuszne prążkowie • Miejsca wiązania pokrywają się z rec. GABA, DA, i opioidowymi • Nie łączy się z rec. BDZ • Nie łączy się z rec. GABA

31. Poszukiwanie mechanizmu działania • modyfikuje kompleks BDZ-GABA-jonofor lub działa pośrednio przez białka hamujące na rec. GABA1A • potencjalizuje działanie 1,4 - BDZ • Nie działa przeciwdrgawkowo, potenguje działanie diazepamu (bez wpływu na jego metabolizm) • działanie anksjolityczne • brak działania miorelaksacyjnego

32. Poszukiwanie mechanizmu działania • Miejsca wiązania w układzie nigrostriatalnym pokrywają się z miejscami wiązania opioidów • Nie wiąże się z rec. opioidowymi • Poszukiwania w kierunku modulacji sygnału opioidowego

33. Modyfikacja sygnału opioidowego • Tofizopam - inhibitor fosfatazy białkowej 2A (PP2A) - zwiększa stopień ufosforylowania rec. opioidowych i nasila jego powinowactwo do endogennych opioidów • Wzmacnia sygnał przekazywany przez endogenne opioidy

35. Oddziaływanie z rec. opioidowym: • modulacja przekazywania sygnału opioidowego (,,) w strukturach takich jak: striatum, nucleus accumbens (Palkovits et al. 1977) • na uczucie komfortu i przyjemności wpływa liczba oraz rodzaj transmiterów opioidowych (Berridge 1996)

36. Receptory opioidowe • 1973 - wykrycie rec. Opioidowych z użyciem radioligandów •  - morfina (OP1 - od 1996 IUPHAR) • - ketocyklazocyna (OP2) •  - allilonormetazocyna (obecnie nie należy do rec. Opioidowych- nie jest blokowany przez nalokson) (OP3) •  - selektywnie wiążący endorfiny

38. Mechanizm działania • Rec.  - związany z białkiem GO , cyklaża adenylową, hamuje powstawanie cAMP, przekażnictwa Ca, nasilenie przekaźnictwa K (w mniejszym stopniu działają na PLC) • wzmocnienie pozytywne, naturalne zachowania motywacyjne • w stężeniach nanomolarnych - poprzez białko GS , działaja pobudzająco • szlak białka GS bierze udział w rozwoju tolerancji (na opioidy)

39. Działania niepożądane: • Występują srednio u 10% leczonych • zaburzenia snu, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha,) suchość w jamie ustnej, pobudzenie, bóle i zawroty głowy, zwiększone pragnienie,tachykardia, uczucie zmęczenia, reakcje skórne. • możliwość wystąpienia zaburzeń czynności wątroby jak również zaburzeń oddychania • Nie stwierdzono zależności miedzy występowaniem działań niepożądanych a dawką tofizopamu.

40. Upośledzenie sprawności psychomotorycznej: • Badano podając lek łucznikom • Wzrost sprawności działania zawodników w próbie z diaepamem i placebo

41. Zespół abstynencyjny • Objawy abstynencyjne po nagłym przerwaniu dwutygodniowego stosowania leku nie występowały częściej niż w grupie placebo. • Nie stwierdzono różnicy w częstości wystepowania objawów abstynencyjnych po tofizopamie w porównaniu z hydroksyzyną.

42. Literatura: • Horvath, Salomon, Bankonyi - Girisopam, a novel selective benzodiazepine for the 2,3-benzodiazepine 1999 • Rizzo - Chromatographic separation of 2,3- benzodiazepines 2000 • Horvath, Hamori, Marton - Anxiolytic 2,3-benzodiazepines, their specyfic binding to the basal ganglia 1999

43. Dziękuję