1 / 13

Design , Synthesis and Biological Evaluation of a Series of Novel AXL Kinase Inhibitors

Design , Synthesis and Biological Evaluation of a Series of Novel AXL Kinase Inhibitors. Kristína Ferenczyová 3 BX-ORBO 18.3.2014. __________________________________ ACS Med. Chem . Lett . 2011 , 2 , 907-912.

sharne
Download Presentation

Design , Synthesis and Biological Evaluation of a Series of Novel AXL Kinase Inhibitors

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Design, Synthesis and BiologicalEvaluationof a SeriesofNovel AXL KinaseInhibitors Kristína Ferenczyová 3 BX-ORBO 18.3.2014 __________________________________ ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 907-912. Obrázok 1: http://www.med.unc.edu/pharm/johnsonlab/projects/zawistowski.html

  2. Axl TK receptor a jeho vlastnosti • Malé molekuly inhibítorov AXL (len pre ilustráciu) • Syntéza a SAR testy 2,4,5 trisubstituovanýchpyrimidínových skeletov • Syntéza a SAR testy 2,4,5 trisubstituovanýchsulfonamidovýchpyrimidínových skeletov • Test na pankreatických rakovinových bunkách PSN-1 za prítomnosti ligandu Gas6 (zlúčenina 13)

  3. AXL receptor tyrozínkinázy • TAM rodina TK receptorov (TYRO3, MER, AXL) • Adhézia AXL TK receptora • CML (chronická myeloidná leukémia), tumory a nádory (rakovina pľúc, prsníka, pankreasu,prostaty) • Inhibícia AXL ako možný terapeutický prostriedok (zníženie rastu tumoru, inhibícia angiogenézy a zvýšenie citlivosti buniek na štandardnú terapiu)

  4. Malé molekuly inhibítorov AXL TK receptora

  5. Schéma 1: Príprava 2,4,5 trisubstituovanýchpyrimidínov. Oxalylchloride, DMF, dioxane, reflux, 12 h na R1cyklopropyl. R2R3PhB(OH), Pd(Oac)2, PPh3, vodný roztok Na2CO3, THF, reflux, 12 h alebo MW, 150 °C, 30 min na väzbu Y; R2R3PhOH, K2CO3, acetón, reflux, 12 h na väzbu Y=O; R2R3PhNH2, DIPEA, IPA, reflux, 12 h alebo MW, 150 °C, 30 min na väzbu Y-NH. R4NH2, Pd2(dba)3, Xantphos, K2CO3, tBuOH, reflux, 12 h.

  6. Štruktúry 1 a 2 – 2,4,6 trisubstituovanýpyrimidínový skelet. Štruktúry 3 a 4 – 2,4,5 trisubstituovanýpyrimidínový skelet (štruktúra, na ktorej uskutočňovali optimalizácie). 1: Y = 1H-pyrol-2-yl 2: Y = 3-chloro-4-fluorofenyl 3: X = Cl 4: X = H

  7. Tabuľka 1 – SAR test (structure-activityrelationships) pre 2,4,5 substituované pyrimidíny.

  8. Schéma 1: Príprava 2,4,5 trisubstituovanýchsulfonamidovýchpyrimidínových skeletov.

  9. Tabuľka 2 – SAR test (structure-activityrelationships) pre 2,4,5 trisubstituovanésulfonamidovépyrimidíny.

  10. Zlúčenina 14 Zlúčenina 13 IC50 = 0.088 IC50 = 0.027

  11. Obrázok 2: štruktúra komplexu sformovaného z štruktúry 13 a homológom AXL ATP-väzbového miesta. Obrázok 2: ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 907-912.

  12. Graf 1: výsledky pôsobenia zlúčeniny 13 na pankreatické rakovinové bunky (PSN-1) za prítomnosti Gas6 ligandu. Obrázok 3: ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 907-912.

  13. Záver • Príprava série potenciálnych inhibítorov AXL kinázy na báze pyrimidínového skeletu. • Úspešné výsledky testov SAR, ale neúspešné testy na bunkách PSN-1 (selektivita). • Výber vhodnej, avšak neselektívnej štruktúry (doposiaľ neboli dosiahnuté úspechy pri vylepšení selektivity tejto štruktúry a zároveň zachovaní jej inhibičnej aktivity). 13

More Related