1 / 13

Novel and selective spiroindoline-based inhibitors sky kinase

Novel and selective spiroindoline-based inhibitors sky kinase. Kristína Ferenczyová 3 BX-ORBO 12.11.2013. Bioorg . Med. Chem . Lett . 2012 , 22 , 190-193. Obrázok: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/TYRO3ID42739ch15q15.html. Ochorenia podmienené aktivitou Tyro3 TK receptoru

lee-drake
Download Presentation

Novel and selective spiroindoline-based inhibitors sky kinase

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Novel and selectivespiroindoline-basedinhibitorsskykinase Kristína Ferenczyová 3 BX-ORBO 12.11.2013 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 190-193. Obrázok: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/TYRO3ID42739ch15q15.html

  2. Ochorenia podmienené aktivitou Tyro3 TK receptoru • Syntéza spiroindolínového skeletu • Výsledky SAR testov spiroindolínových štruktúr (tabuľka 1) • Výsledky ďalších biologických testov farmakologických a farmakokinetických vlastností pripravených štruktúr (inhibítorov) (tabuľka 2 a 3) • Kryštálová štruktúra zlúčeniny 11 v aktívnom mieste ATP • Porovnanie selektivity pripravených štruktúr (11, 24, 25, 26) s ostatnými kinázami (tabuľka 4)

  3. Ochorenia podmienené aktivitou Tyro3 TK receptoru • Trombóza (dôsledok arteriosklerózyalebo kardiovaskulárnych ochorení) • Aplikovaná liečba má za úlohu zabrániť zhlukovaniu krvných doštičiek (vzniku trombov) • Clopidogrel (Plavix) – rezistencia pacientov voči tomuto liečivu • Nedostatky aplikovanej liečby vedú k vývoju efektívnejších liečiv http://www.tajpharma.com/clopidogrel-genercs-taj-pharmaceuticals.htm

  4. Gas6 – ligand, ktorý reguluje aktivitu Tyro3 TK receptoru • Gas6 – na vitamíne K závislý proteín, regulátor cievnej homeostázy • Mechanizmus pôsobenia: zvyšuje pravdepodobnosť zhluku krvných doštičiek • Inhibícia Gas6 – disfunkcia v zhlukovaní krvných doštičiek

  5. 1 IC50 = 1.04 μM Spiroindolinový skelet

  6. Syntéza

  7. Tabuľka 1: Výsledky SAR testov

  8. Spiroindolinový skelet Tabuľka 1: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 190-193

  9. Vyselektované štruktúry 9, 24 a 26 (na ktorých boli prevedené ďalšie biologické testy)

  10. Výsledky biologických testov Tabuľka 2: In vitro ADME test vyselektovaných štruktúr Tabuľka 3: In vivo PK profil v potkanoch Tabuľka 2 a 3: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 190-193

  11. Kryštálová štruktúra zlúčeniny 11 v aktívnom mieste ATP Obrázok 1: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 190-193

  12. Porovnanie selektivity pripravených štruktúr (11, 24, 25, 26) s ostatnými kinázami Tabuľka 4 Tabuľka 4: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 190-193

  13. Záver • Príprava účinných štruktúr, ktoré majú vysokú aktivitu IC50 obmenou funkčných skupín najmä na C a D/D´ kruhoch • Neúčinnosť štruktúr pri inhibícii zhlukovania krvných doštičiek • Dobrá mikrozomálnastabilit v in vitro testoch • Neselektívnosť (vysoká aktivita IC50 aj na CYP2D6) • Limitovaná orálna biodostupnosť zlúčenín 9 a 24 • Unikátne viazanie štruktúry 11 v aktívnom mieste ATP (kryštálová štruktúra) – Ala571 vačok obsadený fenylom (kruh A´) • Dobrá selektivita voči Tyro3 TK receptoru (tabuľka 4) Spiroindolinový skelet

More Related