1 / 48

OPIOIDOK FARMAKOLÓGIÁJA

OPIOIDOK FARMAKOLÓGIÁJA. Dr. Riba Pál Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet 2008. április 3. Az opioid (ópiát) vegyületek mind a mai napig a leghatásosabb fájdalomcsillapítók!!!. MI A FÁJDALOM?.

shaw
Download Presentation

OPIOIDOK FARMAKOLÓGIÁJA

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. OPIOIDOK FARMAKOLÓGIÁJA Dr. Riba Pál Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet 2008. április 3.

  2. Az opioid (ópiát) vegyületek mind a mai napig a leghatásosabb fájdalomcsillapítók!!!

  3. MI A FÁJDALOM? „Kellemetlen szenzoros és emocionális tapasztalat, amely tényleges vagy potenciális szöveti károsodáshoz csatlakozik” (Pain, 1979)

  4. Fájdalom kategóriák I.

  5. Fájdalom kategóriák II.Patológiás fájdalom • Idegrendszeri elváltozások következménye • Neuropátiás fájdalom (pl. diabetes mellitus) • Neuralgia (trigeminus, postherpeses) • Allodynia • Hyperalgesia • Fantomfájdalom • Hagyományos fájdalomcsillapítókra rosszul reagál (ópiátok szinte nem is hatnak!!!) • Alternatív fájdalomcsillapítók: • Triciklikus antidepresszánsok • Carbamazepin • Gabapentin

  6. A fájdalom transzmissziója felszálló fájdalomérző pálya leszálló fájdalomgátló pálya agykéreg thalamus köztiagy periaqueductalis szürkeállomány (PAG) középagy hátsó szarv nyúltvelő n. raphe magnus (NRM) C rost A gerincvelő

  7. A lehetséges fájdalomcsillapítási eljárások • Farmakológiai módszerek • Nem-szteroid gyulladásgátlók • Gyenge/erős opiátok • Adjuváns gyógyszerek • Radioterápia • Pszichoterápia • Fizikai módszerek • Aneszteziológiai módszerek • Sebészeti módszerek

  8. Endogén opioid rendszer • Az endogén opioid rendszer egy gátló neurotranszmitter rendszer • Fiziológiás agonistái peptidek • Három fő receptora ismert: µ, , 

  9. -NH2 extracelluláris I II III IV V VI VII intracelluláris HOOC-

  10. Opioid receptorok hasonlósága • A három receptor 65-70%-os homológiát mutat • Legnagyobb a homológia a transzmembrán régiókban, az intracelluláris hurkokban és C-terminális egy rövid szakaszán a 7. TM domén közelében • A második és harmadik extracelluláris hurok, az N- és C-terminális nagymértékben eltér – ezek a ligandkötést meghatározó szakaszok •  receptor: 3. EC hurok •  receptor: 1. és 3. EC hurok •  receptor: 2. EC hurok és a 4. TM domén felső fele

  11. Receptorok altípusai •  receptorok • 1: fájdalomérző pályák mentén • 2: légzőközpont • 3: immunsejtek •  receptorok • 4 altípus (1a, 1b, 2, 3) •  receptorok • 1, 2 illetve cx és ncx, amelyeknek szintén több al-alcsoportjuk van)

  12. -receptor altípusokhoz kötött hatások 2 1 Supraspinalis analgezia (PAG) Katalepszia (állatkísérlet) Prolaktin release Ach turnover (KIR) Táplálkozás „nagy affinitású kötőhely” antagonista: naloxonazin Spinális analgezia Légzésdepresszió Dopamin turnover Tengerimalac ileum Szomatikus dependencia egyes tünetei Gasztrointesztinális tranzit „alacsony affinitású kötőhely” antagonisták:  - agonisták

  13. Opioid receptorok és másodlagos hírvivőik • Valamennyi típus/altípus G-proteinhez kapcsolt • gátolja az adenylciklázt (Gi, Go) • Facilitálják a K+ csatorna nyitását (befele egyenirányító K+-csatorna, hyperpolarizáció) (G) • Gátolják a Ca2+ csatorna nyitását (L- N-, P/Q- és T-csatornák, transzmitter felszabadulás gátlás) (G) • Ritkábban aktiválhatják az IP3-dAG kaszkádot is (Gq) • MAPK (mitogén aktiválta proteinkinázok, 3 fő osztályuk van) aktiválással tyrozinkináz receptorok (EGF bizonyított) működésébe is beleszólhatnak (Gi/o, Gq) • G(z/x) alegységek a PAG-ban???

  14. Receptorok klónozása • Klónozással csak a 3 fő receptort sikerült eddig megtalálni • Jelölések: µ=MOR, =DOR, =KOR • A KOR és DOR 3-3 exonnal, a MOR 4 exonnal rendelkezik • Splice variánsok léte bizonytalan, egyes kutatócsoportok szerint a µ altípusok ilyenek lennének

  15. Egyéb opioid receptorhoz kapcsolt folyamatok • Deszenzitizáció • Tartós agonista jelenlét hatására a receptor érzékenysége csökken, kisebb aktiváció jelentkezik. Sejttenyészeteken lehet mérni. • A jelenség nem feltétlenül jár internalizációval • Internalizáció • Agonista kötődése és a receptor aktiválódása az arrestin receptorhoz kötődését váltja ki (fontos a C-terminális), és ez a receptor membránról történő bevételéhez vezet → receptor down-reguláció

  16. Opioid receptorok eloszlása a központi idegrendszerben ( receptor)

  17. Endogén opioidok és receptorpreferenciájuk • Endomorfinok (1 és 2):  • Enkefalinok (Leu és Met):  • Dinorfinok:  • Endorfinok: m (e)

  18. -MSH ACTH -LPH -LPH -END signal NH -MSH -MSH MET-ENK Met-enkephaline Leu-enkephaline signal NH Met-enkephalineARG-GLY-LEU Met-enkephalineARG-PHE Leu-enkephaline signal NH Pro-Opiomelanocortin(POMC) COOH Proenkephalin(proenkephalin A) COOH Prodynorphin(proenkephalin B) COOH -neoendorphine DYN A DYN B -neoendorphine

  19. Az ópiátok az endogén opioid rendszerben hatnak • Az endogén opioid peptidek funkcióit nem ismerjük pontosan • Az erős fájdalomcsillapító ópiátok főleg  receptoron hatnak • A  receptorok főként a fájdalomérző pályák átkapcsolódási pontjainál találhatók

  20. Az opioid receptorok által közvetített főbb hatások

  21. A mák (Papaver somniferum) alkaloidjai • Az összes alkaloidot tartalmazó kivonat az ópium – kb. 42 alkaloid • Máktok: 0,18-0,28% morfin • Nyers ópium: 9,5% morfin • 6 fő alkaloid: • 3 fenantrénvázas • Morfin – 10-16% török ópium – 15-17% „jugoszláv” ópium – 9-12% indiai ópium • Kodein – 0,5% • Tebain – 0,2% • 3 benzilizokinolin szerkezet • Papaverin – 0,5-1% • Narkotin – 5-7% • Narcein – 0,3%

  22. A morfin szerkezete N-CH3 17 14 3 6 O HO OH

  23. N CH 3 HO CH 2 + CH NH 3 O C O OH NH HO MORPHINE CH 2 H C H N O O O C H C H H N C C H O CH C N 2 C O CH H 2 CH 2 S MET -ENKEPHALIN CONFORMATION BY SPECTROSCOPY [TYR-GLY-GLY-PHE-MET]-(LEU) CH 3

  24. A morfin támadáspontjai a központi idegrendszerben és a periférián felszálló fájdalomérző pálya leszálló fájdalomgátló pálya agykéreg C köztiagy thalamus középagy D periaqueductalis szürkeállomány nyúltvelő hátsó szarv B E gerincvelő A

  25. A morfin központi idegrendszeri hatásai • Analgézia – a terápiás hatás • Légzésdepresszió – a toxikus hatás • Eufória – abúzus oka • Szedatív hatás • Diszfória – inkább a  agonisták • Pupillaszűkület – a diagnosztikai jel • Köhögéscsillapító hatás • Hányinger • Fokozott izomrigiditás

  26. A morfin perifériás hatásai • Vérnyomás csökken • Szívfrekvencia csökken • Bélmotilitás csökken • Simaizomtónus nő • Vizeletretenció • Bronchokonstrikció (hisztamin felszabadulás) • Viszketés (hisztamin felszabadulás) • Endokrin hatások (ACTH, PRL, GH, ADH, LH, FSH )

  27. A morfin metabolitjai (HANKS ÉS HOSKIN NYOMÁN) MORFIN-3-GLUKURONID (M3G) MORFIN-6-GLUKURONID (M6G; aktív metabolit) MORFIN NORMORFIN MORFIN-3-ÉTER-SZULFÁT CODEIN(3-O-METILMORFIN)

  28. Morfinkészítmények és alkalmazásuk • Injekció (morfin-klorid 10-30mg sc., iv.) • Nagyon erős akut fájdalom (infarktus!) • Tüdőödémában adjuváns • Retard tabletta (morfin-szulfát 10-100mg) • Nagyon erős reumás jellegű fájdalom • Tumoros fájdalom

  29. A morfin egyéb indikációi • Egyes, nagyon erős szorongással járó állapotok (shock, trauma, infarktus) • Tumorok vagy műtét okozta súlyos hasmenés • Műtéti premedikáció

  30. Amikor morfin kerülendő • Koponyasérülés • Obstruktív tüdőbetegség (pl. asztma) • Cor pulmonale • Súlyos májműködési zavarok • Alkoholmérgezés • Alkoholelvonás • Epilepszia • Akut has

  31. Agonisták : DAMGO : DPDPE (1) deltorphin II (2) DSLET (2) TAN-67 (1) Antagonisták : naloxon naloxonazin(irreverzibilis 1) CTOP, CTAP : naltrindol, TIPP; BNTX, DALCE (1); naltriben, naltrindol-izotiocianát (2) A farmakológiai vizsgálatokban használt opioidok

  32. Ópiát fájdalomcsillapítók osztályozása I. • Erős  agonisták • Fenantrénvázasok: morfin, heroin • Difenilheptánok: methadon • Fenilpiperidinek: fentanyl, meperidin • Gyenge  agonisták • Fenantrénvázasok: kodein • Fenilpiperidinek: diphenoxylat

  33. Ópiát fájdalomcsillapítók osztályozása II. • Kevert, parciális / agonisták • Fenantrénvázasok: buprenorphin • Benzomorfánok: pentazocin • Kevert  antagonista /  agonista • Fenantrénvázasok: nalbuphin • Tiszta antagonisták • Fenatrénvázasok: naloxon, naltrexon

  34. N-CH3 17 14 3 6 O OH HO Morfinszármazékok

  35. Hydromorphon • Gyorsan felszívódó tabletta • Retard készítmény, ozmotikus minipumpa • Egyes retard készítményeket ideiglenesen visszavontak, mert az alkohol ún. dose-dumping jelenséget okozott

  36. Meperidin (pethidin) • Teljes  agonista • Morfintól különböző hatásai: • Kevésbé szedatív • Kevésbé miotikus • Nem csillapítja a köhögést • Nem okoz obstipációt • Kevésbé okoz vizeletretenciót • Kevésbé relaxálja az uterust • Biliáris hatása gyengébb (de: Oddi sphinctert összehúzza) • Antimuszkarin hatásai miatt szájszárazságot okoz • Toxikus dózisban (vesebetegekben) görcsöket okoz • MAO bénítókkal együtt toxikus interakciók (görcsök, hipertermia) lépnek fel • Hatástartama rövidebb • Morfinnal megegyező hatásai: • Hánytató hatás • Légzésdepresszív hatás • Dependencia-tolerancia (kissé gyengébb)

  37. Nalbuphin • Kevert () agonista / ()antagonista • parenterálisan 10 mg = 10 mg morfin • Morfintól eltérően • légzésdepresszív hatásban „plafoneffektus” • kevesebb kardiovaszkuláris hatás • mellékhatások jellege más: szedáció,diszfória, izzadás, fejfájás, orientációs zavarok • hatásait naloxonnal nehezebb antagonizálni • Dependenciakapacitása gyenge • Morfindependenciában elvonási tüneteket precipitál

  38. Tramadol • Szintetikus kodein analog • gyenge -agonista (-affinitás 1/6000 morfin) • gyenge NE uptake gátló és 5-HT kiáramlást fokozó • enyhe/közepes fájdalomban morfinnal equipotens • enyhébb légzésdepresszió (szülési fájdalom) • naloxon antagonizmus? • hatástartam: 6 h • max. napi dózis 400 mg

  39. A tramadol mellékhatásai • hányinger - hányás • szédülés • izzadás • szájszárazság • szedáció • légzésdepresszió gyengébb, mint morfinnál • obstipáció gyengébb, mint kodeinnél • Görcsök • ABUZUS - kérdéses • Interakciók: MAO bénítók (5-HT uptake!)

  40. Fentanyl • Hatásai megegyeznek a morfinéival • Hatékonysága kb. 100-szorosa a morfinénak • Alkalmazási módjai: • Iv. injekció: általános anesztéziában • Transzdermális tapasz • Krónikus fájdalomban (25-50-75-100g/óra) • Szublingvális tabletta: • Áttöréses fájdalom alkalmi kezelése 50-100-200-400g

  41. Buprenorphin • Parciális  agonista • 25 - 50 x hatékonyabb, mint a morfin • Im 0,4 mg = 10 mg morfin • Sublinguálisan is jól szívódik fel (áttöréses fájdalom kezelésére) • Hatástartama hosszabb • Hatásait naloxonnal nehezebb antagonizálni • Dependencia kapacitása kisebb • Morfindependenseken elvonási tüneteket precipitálhat

  42. Transzdermális tapaszok • Fentanyl és buprenorphin • A bőrön keresztüli felszívódás a felülettel egyenesen arányos • Egy tapasz 3-4 napig egyenletes felszívódást biztosít • Alkalmazás kizárólag krónikus fájdalom kezelésére • A bőr sérülése vagy gyulladása fokozza felszívódás sebességét – túladagolás lehetősége!!! • Fontos, hogy a bőrirritáció minél kisebb legyen – idős betegeknél a száraz vékony bőr túl erős ragasztótól könnyen sérülhet

  43. Tolerancia • Opioid tolerancia: • az opioidok hatásai krónikus alkalmazás során csökkennek, a hatás szintjének fenntartásához a dózis emelése szükséges • Cél: • olyan opioidok kifejlesztése, amelyekhez nem, vagy csak lassabban alakul ki tolerancia

  44. Az ópiátokhoz kialakuló tolerancia mértéke • Nagyfokú: • Analgézia (?) • Eufória • Szedáció • Légzésdepresszió • Antidiuretikus hatás • Hánytató hatás • Köhögéscsillapító hatás • Mérsékelt: • Bradycardia • Nincs tolerancia: • Miosis • Obstipáció

  45. Dependencia - függőség • Pszichés • Viselkedésváltozás, a drog az elsődleges • Szomatikus (fizikai) • A szer elhagyásakor jellegzetes elvonási tünetek lépnek fel • Az opioid dependencia nagyon erős, mind pszichés, mind szomatikus függőséget jelent

  46. Opioidok dependencia-kapacitása Nalbufin Pentazocin Kodein Buprenorfin Meperidin Morfin Fentanyl Metadon Oximorfon Heroin 0 2 4 6 8 10

  47. Heroin elvonási tünetek • Akut fázis (7-10 napig tart) • Ásítás • Fokozott szekréciók (könnyezés nyál-, orrfolyás, izzadás) • Nyugtalanság • Gyengeség • Libabőr • Hipertenzió • Hipertermia • Hiperpnoe • Hányinger-hányás • Csont- és izomfájdalmak • Kései fázis (6-8 hónap) • hipotenzió • hipotermia • bradikardia • midriázis

More Related