ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA

1. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA Professora Flávia de Andrade e Souza

2. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA • HISTÓRIA: • Charles Bell (anatomista e cirurgião britânico): • 1830 – descreveu mulher (meia-idade) com paralisia progressiva de membros e língua, sensibilidade normal.; • Estudo anatomopatológico – porção anterior da medula estava amolecida, com preservação da parte posterior. • François Aran (1848) – clínico e escritor médico francês – • descreveu a síndrome Atrofia Muscular Progressiva (AMP) • fraqueza muscular progressiva de natureza neurogênica

3. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA • Jean Martin Charcot e Joffroy (1869): • – descreveram dois pacientes com AMP com leões associadas; • Lesões associadas na porção póstero – lateral da medula espinal • descrição de Paralisia Bulbar Progressiva (PBP) e Esclerose Lateral Primária (ELP) – considerava coisas distintas da ELA

4. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA • Outros médicos (Leyden e Gowers) – insistiram que essas afecções não eram distintas umas das outras. • 1933 – Brain – introduziu o termo Doença do Neurônio Motor (DNM) para todas essas doenças; • 1969 – Brain e Walton – consideraram DNM e ELA como sinonimos;

5. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA • No Brasil: • A 1ª descrição – Dr. Cypriano de Freitas (1909); • 1916 – Dr. Gonçalves Viana (prof. Anatomia e fisiologia patológica de medicina de Porto Alegre) – descreve 2 pactes com ELA: • Um com apresentação bulbar.

6. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA • Personalidades famosas afectadas pela ELA: • Lou Gehrig (jogador de baseball norte americano), • o físico Stephen Hawking

7. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA TERMINOLOGIA • ESCLEROSE = cicatrização (endurecimento); • ESCLEROSE LATERAL = cicatrização da porção lateral da medula espinal – morte dos neurônios motores superiores (neurônios da região cortical, mais precisamente no giro pré-central – área motora). • A = não; MIO = músculo; ATROFIA = tornar-se menor, enfraquecer; • AMIOTRÓFICA = fraqueza muscular devido a morte dos neurônios motores inferiores (originados da porção anterior da medula espinhal)

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9. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA TERMINOLOGIA ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA = fraqueza muscular secundária a comprometimento dos neuronios motores

10. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA EPIDEMIOLOGIA • Considerada uma doença de incidência rara (1 caso para 100.000 pessoas/ano); • Grande impacto pessoal e socioeconômico para o indivíduo e para a sociedade; • Calcula-se que 1 em cada 200 indivíduos tenha um membro familiar afetado pela ELA; • Exceto em um pequeno foco no Pacífico Ocidental, onde a ELA assumiu uma forma epidêmica,

11. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA EPIDEMIOLOGIA • O sexo masculino é mais comprometido que o feminino (2:1); • Os brancos são mais afetados que os negros; • Idade média de início aos 57 anos, um pouco mais precoce nos homens. • 4 a 6% dos casos afetados são pessoas com menos de 40 anos.

12. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA EPIDEMIOLOGIA • A forma esporádica é a mais comum (90% dos casos totais no mundo) • As 3 formas de apresentação da doença: • ELA esporádica (forma clássica); • ELA familiar; • ELA do Pacífico Oeste.

13. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA ETIOLOGIA • Não é totalmente esclarecida; • Trabalhos epidemiológicos e experimentais com modelos animais mostram: • relação com algum fator genético; • Exposição deste indivíduo (marcado geneticamente) a algum fator que desencadeia o processo de degeneração do motoneurônio • processo inflamatório; • exposição a agentes tóxicos (endógenos – do próprio indivíduo; ou exógenos – produtos do meio ambiente, por exemplo, exposição ao BMAA); • atividade física.

14. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA ETIOLOGIA • ELA ESPORÁDICA: • Nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado à ELA; • A disseminação e amplificação da lesão inicial: • ocorrem quando a morte de um motoneurônio libera grandes quantidades de óxido nítrico, radicais livres, glutamato, cálcio e metais livres, lesivos para as células vizinhas; • A lesão inicial que desencadeia a morte neuronal é controvérsia: • pode estar localizada no motoneurônio, nas células astrocísticas, nos interneurônios e mesmo nos neurônios motores corticais; • Alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS: • Um único NMS inerva vários NMI.

15. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA ETIOLOGIA • ELA FAMILIAR: • 5% a 10% de todos os casos de ELA; • Causa genética; • Início é de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA esporádica e, ainda, pode ter um início juvenil ou adulto jovem.

16. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA ETIOLOGIA • ELA FAMILIAR: • ± 10% dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem mutação no gene da enzima do cobre/zinco superóxido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21: • SOD realiza dismutação do radical livre íon superóxido (O2) em água oxigenada (H2O2) e oxigênio molecular (O2). Acredita-se que a ↓ da atividade da SOD leva ao acúmulo do íon superóxido, que se liga então ao óxido nítrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOO–) e hidroxila (OH–). • O acúmulo de radicais livres é altamente lesivo para a célula, pois provoca peroxidação das membranas e modificação de proteínas, culminando com a morte do motoneurônio.

17. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA CLASSIFICAÇÃO E QUADRO CLÍNICO Afecção de dois tipos de neurônios: NMS (neuronio motor superior) ou primeiro neuronio (célula de Betz) – localizados na área motora no cérebro; • Regulam a atividade dos NMI NMI (neuronio motor inferior) ou segundo neuronio – localizados no tronco cerebral e na porção anterior da medula espinhal. • Ativação permite a contração dos mm. do corpo

18. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA CLASSIFICAÇÃO E QUADRO CLÍNICO • DISGNÓSTICO - baseado na topografia (NMS, NM no tronco cerebral e neuronios motores espinhais) • CARACTERÍSTICAS - sinais e sintomas de acordo com a área lesada: • Disfunção NMS: fraqueza, hiperreflexia, clonus e Babisnk positivo; • Disfunção NMI: fraqueza, fasciculações, atrofia, atonia e arreflexia; • Disfunção dos neuronios motores do tronco cerebral: disfagia e disartria

19. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA CLASSIFICAÇÃO E QUADRO CLÍNICO • CLASSIFICAÇÃO - depende de vários critérios: • síndromes clínicas, com predominancia de envolvimento dos tipos de neuronios motores, • alterações morfológicas, • padrão de herança, • achados eletrofisiológicos • anormalidades bioquimicas e imunologicas.

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22. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA • Atrofia Muscular Progressiva (AMP) • Doença pura do NMI; • Causa não identificada; • Cerca de 5% a 20% dos casos de DNM; • Manifesta-se clinicamente com: fraqueza, atrofia, fasciculações, arreflexia • Início nos MMSS, progride para MMII e região bulbar. • Diagnóstico diferencial: neuropatia motora pura (única forma de distinção é no pós-mortem - demonstração da perda de células do corno anterior da medula)

23. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA Esclerose Lateral Primária (ELP) • Doença pura do NMS; • Caracterização: • surto insidioso • evolução lenta • sem história ou evidência de envolvimento e qualquer outra parte do sistema nervoso exceto os tratos córtico-bulbar e córtico-espinhal. • Manifestação: • tetraparesia espástica, • reflexos tendíneos profundos exaltados, • sinal de Babinski bilateral, • disartria • labilidade emocional.

24. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA Paralisia Bulbar Progressiva (PBP) • Relacionada ao comprometimento dos neurônios do tronco cerebral, • Caracterizada • Envolvimento predominante da musculatura de inervação bulbar; • Com ou sem lesão do NMS; • Disartria e disfagia; • Fraqueza, Atrofia e Fasciculações de língua; • Envolvimento moderado da musculatura do pescoço;

25. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) • Se caracteriza por: • paralisia progressiva • sinais de comprometimento do NMS (clônus e sinal de Babinski) e do NMI (atrofia e fasciculações). • Forma mais comum das doenças do neurônio motor e, por isso, freqüentemente, o termo ELA é utilizado indistintamente para as outras formas de DNM.

26. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) • Se caracteriza por: • Envolvimento da musculatura dos membros (MMSS + que MMII), seguindo-se comprometimento bulbar (geralmente assimétrico); • Queixas dos pacientes • Cãibras. • Fraqueza, • Atrofia e • Fasciculações • Funções vocais e respiratórias. • Lesão dos nervos cranianos, que controlam a visão e os movimentos oculares,

27. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA FUNÇÕES NÃO COMPROMETIDAS • Capacidade mentais e psiquicas; • Inteligência, juízo, memória e os órgãos dos sentidos; • Funções autonomicas (função cardíaca, digestão,micção, defecação, manutenção da PA e temperatura); • Tato, audição, visão e olfato; • Percepção à dor; • Função sexual.

28. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA • DIAGNÓSTICO • Critérios estabelecidos pelo El Escorial World FederationofNeurology; • Apoiados, basicamente nas seguintes premissas: • Presença de:• Envolvimento clínico, ENMG ou anatomopatológico do NMI; • •Alterações do tipo neurogênicas na ENMG, em músculos clinicamente normais; sinais de envolvimento do NMS; • • Progressão da doença.

29. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA • DIAGNÓSTICO • Apoiados, basicamente nas seguintes premissas: • Ausência de:• Comprometimento sensitivo. • • Comprometimento autonômico. • • Comprometimento visual. • • Síndrome de Parkinson. • • Alterações em exames de neuroimagem, de outras doenças, que poderiam explicar os achados neurogênicos na ENMG.

30. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA DIAGNÓSTICO Apoiados, basicamente, pelas seguintes premissas: Apoiado por:• Fasciculação em uma ou mais regiões. • ENMG – alterações neurogênicas; velocidade de condução normal; sem bloqueio de condução.

31. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA DIAGNÓSTICO Subclassificação do Critério Diagnóstico: ELA definida (típica) : NMI + NMS em 3 ou mais regiões (tronco cerebral, membros superiores, tórax, membros inferiores) ELA provável : NMI + NMS em duas regiões ELA possível: NMI + NMS em uma região ou NMS em 2 ou 3 regiões ELA suspeita: NMI em 2 ou 3 regiões

32. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA Realização do Diagnóstico • História e exame físico: certificar-se de que os achados clínicos são indicativos do diagnóstico de DNM/ELA. • Exame eletroneuromiográfico: confirmar a presença de comprometimento do NMI em regiões clinicamente comprometidas. Identificar envolvimento de NMI em regiões clinicamente não comprometidas, aparentemente. • Neuroimagem: excluir outras doenças que poderiam mimetizar DNM/ELA. • Exames laboratoriais clínicos: excluir outras doenças ELA

33. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA • O diagnóstico de ELA requer a demonstração da presença de sinais de envolvimento do NMS (fraqueza e sinais de liberação piramidal), ao lado de sinais de comprometimento do NMI (atrofia, fasciculações). • O diagnóstico é baseado em aspectos clínicos, tendo o eletroneuromiograma como exame fundamental para a caracterização do diagnóstico. • Outros exames subsidiários são realizados com intuito de afastar outros diagnósticos clínicos que podem mimetizar ELA.

34. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA • Não há nenhum exame que seja um marcador definitivo de ELA; • Vários exames foram apresentados com um bom potencial marcador diagnóstico ou de acompanhamento da doença: • Ressonância Magnética com técnica MTC/ST1: útil para demonstração de envolvimento do trato córtico-espinhal quando os pacientes apresentam comprometimento de NMS; • Ressonância Magnética com espectroscopia: a diminuição da relação NAA/Cr é indicativa de comprometimento do NMS.

35. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA • Não há nenhum exame que seja um marcador definitivo de ELA; • Vários exames foram apresentados com um bom potencial marcador diagnóstico ou de acompanhamento da doença: • Imagem por tensão de difusão (DTI – diffusion tensor imaging): analisa a presença de anisotropia de difusão, resultante da preferência das moléculas da água de difundirem-se ao longo dos axônios em vez de cruzá-los, permite diagnosticar, precocemente, comprometimento do axônio no SNC • . Esta técnica permite, ainda, a realização do estudo de todo o trato córtico-espinhal (tractografia), associando-se análise volumétrica deste trato, permitindo-se não só diagnóstico topográfico, mas também estudo longitudinalmente em ensaios (“trials”) clínicos.

36. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA • Não há nenhum exame que seja um marcador definitivo de ELA; • Vários exames foram apresentados com um bom potencial marcador diagnóstico ou de acompanhamento da doença: • Estimulação magnética transcutânea: permite a exploração da função inibitória cortical, útil para o diagnóstico de envolvimento do trato córtico-espinhal (NMS), mesmo na ausência clínica de sinais de comprometimento desta via. • Teste eletrofisiológico com contagem de unidades motoras (MUNE – motor unit number estimation): é útil para acompanhamento de pacientes com ELA, com envolvimento do NMI. Este teste tem sido recomendado para a realização dos “trials” medicamentosos.

37. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA • Há um tempo perdido entre os primeiros sintomas e o diagnóstico de ELA; • Muitos pacientes só são diagnosticados em estágios avançados da doença (médicos relutantes em confirmar o diagnóstico de ELA devido à limitação terapêutica); • A média entre os primeiros sintomas e o diagnóstico persiste ao redor de 12 meses;

38. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA • O diagnóstico errôneo não é infreqüente - 10% dos pactes recebem diagnósticos inapropriados; • Difícil distinguir ELA de outras situações clínicas - não existe um teste diagnóstico específico; • A ELA afeta cada indivíduo de forma diferente; • A doença progride mais rapidamente em alguns pacientes do que em outros; • Alguns pacientes apresentam comprometimento generalizado, enquanto outros apresentam envolvimento mais localizado, vindo a falecer antes de desenvolverem todos os sinais e sintomas da doença.

39. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA TRATAMENTO • Não há cura para a ELA; • A média de sobrevivência após o início dos sintomas é de 3 a 5 anos. Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivência é menor, variando de 6 meses a 3 anos. • Há, por outro lado, pessoas que vivem mais do que dez anos com a doença.

40. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA TRATAMENTO • Tratamento sintomático • Ansiedade: buspirona; alprazolan; clonazepan. • Cãibra: baclofeno; diazepan; fenitoína; quinidina.A cãibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia), com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia), com fenitoína (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg à noite). • Depressão: citalopram; fl uoxetina; sertralina; venlafaxina. • Espasticidade: baclofeno; dantrolene de sódio; tizanidina; valium.A espasticidade pode ser aliviada com uso diário de baclofen (2 a 4 cp ao dia), ou de dantrolene de sódio (25 a 400 mg), ou de tioridazina. • Fasciculações: carbamazepina; gabapentina. • Insônia: antidepressivo tricíclico; zolpiden. • Riso e choro imotivados: amitriptilina; destrometorfan e quinidina. • Salivação: amitriptilina.

41. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA FISIOTERAPIA • Fisioterapia motora • Fisioterapia respiratória • Exercícios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou até maior degeneração do motoneurônio. • Preconiza-se assistência manual e mecânica à tosse e introdução precoce da assistência ventilatória não invasiva (AVNI).