¿QUE ES MODELACION MOLECULAR

1. ¿QUE ES MODELACION MOLECULAR • Modelación Molecular es la generación, visualización, manipulación y predicción de estructuras moleculares realísticas y sus propiedades fisico-químicas asociadas.

2. Objetivos • Enseñar los principios fundamentales y los conceptos de Modelación Molecular. • Ser el inicio de un diálogo con las computadoras y los programas de Modelación Molecular. • Mediante la resolución de algunos problemas reales dar una idea de las capacidades y limitaciones de la Modelación Molecular. • Ser un incentivo para aplicar este conocimiento nuevo en el trabajo rutinario del laboratorio. Las computadoras y los programas no resuelven los problemas la gente los resuelve

3. ¿Por que Calcular Estructuras Químicas? • Dada la información sobre la composición de una molécula, conocer cuál es su estructura química en dos y en tres dimensiones ( tablas de conectividad) • Dada la información acerca de los estudios experimentales de la molécula podemos relacionar los parámetros entre estructura y propiedades (QSAR, QSPR)

4. Podríamos predecir nuevas estructuras y sus propiedades (CAMD CADD) si tenemos la información de las relaciones entre estructura y propiedades • En General la Modelación Molecular ve los cálculos y predicciones de estructuras moleculares y de reconocimiento molecular

5. Definiciones • Mecánica Molecular.- Descripción clásica de moléculas como serie de masas unidas por resortes. • Mecánica Cuántica.- (Métodos ab initio y semiempíricos) Utiliza la teoría estructural electrónica a átomos y moléculas. Usa principios físicos no empíricos para describir las moléculas y optimizar su geometría.

6. Búsquedas Conformacionales.- Explora los espacios conformacionales disponibles a una molécula cambiando los valores de los ángulos de torsión. • Dinámica Molecular.- Estudia el movimiento de los átomos y moléculas que ocurre debido a las interacciones intra e inter moleculares. DM aplica la ecuación clásica de movimiento de átomos y moléculas y son tratadas en el sentido de mecánica clásica.

7. Simulación de Monte Carlo.- Exploración al azar de un espacio tridiensional disponible para un sistema molecular dado. MC usa algoritmos de generación de números al azar para cambiar los sistemas de coordenadas. • Simulación de Energía Libre.- Una extensión de MD o MC que usa mecánica y termodinámica estadís-tica para calcular la diferencia de energia libre de dos sistemas

8. Atracamiento.- Procedimiento gráfico computacional que analiza las interacciones entre estructuras químicas complementarias.

9. Ejemplo de reconocimiento molecular Interacción Ligando-Receptor Información Experimental Estructura Quimica del Ligando Receptor Primario y estructura tridimensional Ligando Receptor Complejo Ligando-Receptor Bioactividad y constantes de Unión

10. Modelación de interacción Ligando-Receptor Estructura del Ligando Estructura primaria del Receptor Modelación 3D del Farmacóforo (QSAR,CoMFA) Modelación 3D del Receptor Conformaciónes Lig. Sitio de unión 3D Atracamiento Complejo Ligando-Receptor Evaluación de Estabilidad (Dinámica Molecular Cálculo de las Cst. de Unión (simulaciones de Energía Libre)

11. Integración de las herramientasComputacionales Químicas Graficas computacionales Química Cuántica parámetros Mecánica Molecular Base de datos de modelación de proteinas Atracamiento Ligando Conformación 3D Complejo Ligando-Receptor Receptor (sitio de union 3D) Evalluación de estabilidad Cálculo de constantes de acoplamiento Dinámica Molecular Simulaciones de Energía Libre

12. ¿Sirve de Algo?¿Funciona? • Se debe de considerar como una herramienta mas de investigación como son la Resonancia Magnética Nuclear, Infra Rojo , Ultravioleta, Cristalografía de Rayos X, Espectrometría de Masas etc. • Por si sola no va a resolver los problemas ni nos va a ahorrar el tener que hacer trabajo experimental . • Se puede considerar una guia poderosa para predecir en base al conocimiento actual cierto comportamiento molecular

13. Productos comerciales desarrollados a la fecha • Norfloxacina .- Antibacteriano , desarrollado por Kyorin Pharmaceutical Co. de Japón. • Metamitrón .- Herbicida , desarrollado por Bayer AG de Alemania. • Bromobutide.- Herbicida, desarrollado por Sumitomo Chemical Co. de Japón. • Miclobutanil.- Fungicida , desarrollado por Rohmn and Haas de USA.

14. Productos en fase clínica • Inhibidor de HIV Proteasa .- Para el control del SIDA, (Abbot). • Inhibidor de HIV Proteasa.- Para el Control de SIDA, (Merck). • Inhibidor de Timidilato Sintetasa.- Control de cancer y psoriasis (Agouron). • Inhibidor de Trombina.- Para disolver cuágulos sanguineos, (Biogen).

15. Productos en fase Clínica • Inhibidor de Anhidrasa Carbónica.- para el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular, (Merck). • Inhibidor de la cubierta proteica de Rinovirus.- Para el tratamiento de resfriado común, (Sterling Winthop). • Inhibidor de la Purin Nucleosido Fosforilasa.- Para el tratamiento de artritir, psoriasis y cancer (Biocryst).

16. ¿Como podemos represetar una molécula? • Por fórmula química.- C6H6 • Por nombre.- Benceno. • Por estructura bidimensional. • Con modelos físicos. • Gráficas computacionales. • Teóricamente.

17. Las Gráficas computacionales son versátiles • Representaciones de linea en un color. • Representaciones de linea en varios colores. • Representaciones en cilindros. • Representaciones en bola y cilindros. • Representaciones de bola sólida • Representación de puntos de superficie de Van der Waals • Representación de suferficie de alambre. • Representación de superficie de potenciales electrostáticos.

18. Hay dos formas de llevar a cabo los cálculos computacionales • Mecánica Molecular • Química Cuántica • Métodos Semiempíricos • Métodos Ab initio ( en latin muy caros) • Funcionales de la densidad.

19. Teorema de Born-Oppenheimer • Los electrones se mueven en el campo estacionario del núcleo; los movimientos electrónicos y nucleares se pueden separar.

20. Ecuación Fundamental La ecuación fundamental realciona la energía electrónica con el operador hamiltoniano H y la f unción de onda electrónica Una simplificación es usando el Teorema variacional dondela función de onda es un estimado y Eo es la energía experimental entonces Eg es mayor o igual a Eo

21. Métodos Computacionales • Ab Initio • 1.- Asume posiciones nucleares. • 2.- Calcula la Función de Onda. • 3.- Calcula las fuerzas en el núcleo. • 4.- Ajusta la posición del núcleo. ( 2) • Mecánica Molecular. • 1.- Asume posición de nucleo • 2.- Calcula la Fuerzas del núcleo. • 3.- Ajusta la posición del núcleo. (2)

22. Mecánica Molecular • Es una aproximación matemática para tratar de reproducir estructuras moleculares, energías potenciales y otros parámetros moleculares • Et= Es + Eb + Etor + Evdw + Eele +..

23. Programas de Mecánica Molecular • Amber.- Para molécular grandes • CHARMM .- Para moléculas grandes • DISCOVER .- Moléculas pequeñas y grandes. • MM3 .- Pequeñas moléculas y proteinas. • Tripos.- Usa el campo de fueza , sirve para moléculas grandes o pequeñas pero n es muy exacto.

24. MM3 • E= E(estiramiento) + E( doblamiento) + E (estiramento doblamiento) + E (torsión) + E(electrostatica).

25. Dinámica Molecular • Las simulaciones se llevan a cabo usando las ecuaciones de movimiento de Newton • F = ma • V = Vo + a (t1-t2) • d( t+ (t1-t2))= d(t) + Vot + 1/2 (a (t1-t2)2)

26. Aplicaciones de Mecánica Molecular • Mecanismos de reacción • Conformaciones • Actividad Biológica • Farmacóforos • Estructrura de Proteinas.

27. Limitaciones de MM • Los parámetros para una clase particular de compuestos debe de estar en el programa. • Los parámetros y las ecuaciones deben de ser exactas. • Extrapolaciones para nuevas o novedosas estructuras puede ser PELIGROSO. La clase de compuestos no deben de ser radicalmente diferente a los datos usados para desarrollar los parámetros.

28. Limitaciones de MM • No trata directamente con los electrones. • Hay problemas de mínimos locales, esto es cierto también para MQ. • En ocaciones se sobreinterpretan los resultados viendo a los componentes individuales.

29. Optimización de Energía • El problema básico consiste en encontrar un conjunto de coordenadas para todos los átomos que forman la molécula de tal forma que se minimizen las funciones de energía potencial. Este es un problema muy dificil sobre todo si se esta trabajando con macromoléculas que tienen una gran cantidad de grados de libertad.

30. Problema de múltiples mínimos • Potencialmente hay muchos confórmeros con energía mínima relativa que pueden existir. • Los algoritmos de minimización buscan la energía mínima mas cercana al punto de partida.

31. Algoritmos de Minimización • Bajada de pendiente

32. Algoritmo de Minimización • Gradiente conjugado (usa derivadas de primer orden) • Fletcher-reeves • Polak-ribiere

33. Algoritmo de Minimización • Diagonal de Bloques • Newton-Raphson. Es un método que primero calcula la primer derivada y despues la segunda derivada con respecto a las coordenadas Cartesianas. Estas derivadas proveen información acerca de la pendiente y la curvatura de la energía potencial de la superficie

34. Uniones y Angulos • Se usan las funciones armónicas para calcular los potenciales de las uniones y de águlos de unión. C=O r=1.229 C-C K= 570 Kcal/mol r= 1.526 K = 310 Kcal/mol

35. Función Armónica Vs Morse • La función Morse da una mejor aproximación a la energía potencial pero requiere mucho mas cálculos y es mas dificil de parametrizar. morse armónico

36. Interacciones de Van der Waals y uniones de hidrógeno • Se usa la función conocida como Lennard-Jones donde el término r a la -6 describe las atracciones dispersivas de London entre dos átomos y el término r a la -12 describe las interacciones repulsivas causadas por el principio de exclusiòn de Pauli.

37. Interacciones de Van der Waals y uniones de Hidrógeno 6-12 10-12

38. ResumenMecánica Molecular • Se usan métodos de mecánica clásica • Es rápido , y se aplica a moléculas grandes. • Da estructuras, energias relativas y vibraciones. • No da propiedades electónicas.

39. Métodos Semiempíricos • Métodos de parametrización de orbitales moleculares • Tienen un rango reducido de aplicación • no esta disponible para todos los elementos • no es recomendable para compuestos no comunes. • Son menos exactos que los ab initio.

40. Métodos Semiempíricos • Extendel Hückel • NDO • CNDO • INDO • MINDO/3 • Zindo/1 • ZIndo/s • AM1 • PM3 • MNDO

41. Extended Hückel • Es el mas simple y rápido de los semiempíricos • Se simplifica eliminando interacciones electrón-electrón. • Da una forma aproximada de los orbitales moleculares y sus energías. De igual forma de la densidad electrónica. • No puede llevar a cabo optimización de geometría o dinámica molecular • Moléculas estables pueden colapsarse o explotar.

42. Métodos NDO • Estos métodos dejan de considerar algunos pero no todos las interacciones electrón-electrón • CNDO • INDO • MINDO/3 • ZINDO/1 • ZINDO/3

43. CNDOComplete Neglected of Differential Overlap • Es el mas sencillo de los métodos NDO. • La repulsión de los eletrones en diferentes orbitales depende solo de la naturaleza de los átomos involucrados y no del orbital particular. • No puede calcular diferencias entre estados de multiplicidad resultante de la misma configuranción electrónica. • La diferencias energéticas entre singulete-triplete son muy deficientes.

44. INDOIntermediate Neglected of Differential Overlap • Corrige alguno de los peores problemas de CNDO. • Las repulsiones electrónicas consideran a los orbitales moleculares aunque esto introduce mas parámetros el incremento de tiempo de computación es muy poco. • Desarrollado por el grupo de Pople. Los parámetros están basados principalmente en teoría

45. MINDO/3Modified Intermediate Neglected of Differential Overlap v 3 • Es una versión modificada de INDO la cual usa lla misma aproximación para la interacción de electrones pero ha sido implementada en forma diferente. • Desarrollado por el grupo de Dewar se usaron parámetros como calores de formación y geometrías de moléculas pra reproducir valores experimentales.

46. ZINDO/1 • Versión de INDO modificada por el Dr. Zener´s y usada para sistemas moleculares con metales de transición. • Da datos sobre la geometrías de las moléculas. • Usa los exponentes Slater de orbitales con dependencia de la distgancia para los metales de transición de la primer hilera.

47. ZINDO/S • Modificación del método INDO por el Dr. Zerner´s que ha sido parametrizada para dar espectros de UV. • Usado para ver las transiciones electrónicas.

48. Métodos NDDO • Usa la apoximación de Neglect of Diatomic Differential Overlap. • MNDO • AM1 • PM3

49. MNDOModified Neglected of Differential Overlap • Además de las integrales usadas por los métodos NDO consideran integlales adicionales para la repulsión electrónica. Incluyendo las interacciones de dos orbitales centrados en el mísmo átomos. • Toman mas tiempo que los NDO (1.5 veces) • Son mas exactos. • Desarrollado por el grupo de Dewar.

50. AM1Austin Model 1 • Desarrollado por el grupo del Dr. Dewar en la Universidad de Texas en Austin. • Es uno de los métodos semiempíricos mas exactos gracias a su parametrización.