Bram Vanroy*, Maarten Bloemen

1. Biologische interactie Inleiding Kristalstructuur Referenties Ibuprofen: isolatie, kristalstructuur en biologische interactie Bram Vanroy*, Maarten Bloemen Geïntegreerd Projectpracticum, 3e Bachelor Chemie, K.U.Leuven, Departement Chemie, Celestijnenlaan 200F, B-3001 Leuven (Heverlee). E-mail: bram.vanroy@student.kuleuven.be Doel: Isolatie van het S-(+)-isomeer van Ibuprofen, vervolgens de bepaling van de kristalstructuur en dan het onderzoeken van de biochemische activiteit. Het afzonderen van dit isomeer is belangrijk, omdat veel biologische processen enantioselectief zijn. Zo reageert ons lichaam ook enkel op de s-isomeer, maar is het in staat de r-isomeer om te zetten naar zijn “actieve” s-vorm. De kristalstructuur van Ibuprofen (racemisch mengsel) kunnen we bepalen met X-stralen diffractie. De output na de bestraling is een ‘foto’ waaruit we kunnen berekenen waar de moleculen zich tegenover elkaar bevinden. We laten de computer het kristalrooster berekenen, door in te geven welke atomen er in de structuur zitten. Eigenschappen Ibuprofen Gelijk voor beide isomeren: Fysische eigenschappen -smeltpunt: 74-77°C -oplosbaarheid: <1mg/L (in water) Eenvoudige chemische reacties Verschillend bij beide isomeren: Draaiingshoek is tegengesteld Complexe chemische reacties/interacties Het bekomen roostertype is: P21/C. Dit betekent dat het rooster monoklien is en primitief. Er is ook een: - tweetallige schroefas in de b-richting - a-glijspiegelvlak loodrecht op de b-as - c-glijspiegelvlak loodrecht op de b-as Ibuprofen bezit een carbonzuur-functie, (rood op figuur) ideaal voor waterstofbrugvorming Isolatie gewenste isomeer Door middel van resolutie scheiden we de 2 isomeren. Dit is de scheiding van een racemisch mengsel in zijn enantiomere componenten. We maken gebruik van het verschil in chemische eigenschappen om 2 nieuwe moleculen te maken met verschillende fysische eigenschappen. Hierna is een scheiding gemakkelijker. In het lichaam reageert het s-isomeer van ibuprofen met het enzyme cyclooxygenase. Door middel van H-bruggen hecht de carbonzuur-functie van het geneesmiddel zich vast aan de structuur. (zie volgende figuur) S-(+)-ethyllactaat + Er is echter een variant op ibuprofen, flurbiprofen genaamd. De interactie in het lichaam is met hetzelfde complex, maar er zijn meer interacties dan bij ibuprofen. Dit verhoogt de effectiviteit van flurbiprofen en zo kan het reeds bij lagere dosis actief zijn. (zie volgende figuur) Ibuprofen (+) Ibuprofen (-) S-ethyl-lactaatester 90% R-ethyl-lactaatester 10% Terug vrijstellen van ibuprofen In dit geval hebben beide isomeren een verschillende kinetica bij de omzetting tot een lactaatester. Zo kunnen we in de finale stap meer S-isomeer vrijstellen S-(+)-ibuprofen 90% [1] E.A. Meade, W.L. Smith, D.L. De Witt, Journal of Bio. Chem. 1993, 268, 9, p 6610 [*] figuren synthese: handleiding practicum