Pathogenesis and Therapeutic Challenges in Infectious Emergencies: From Infection to Septic Shock and ARDS

1. LE EMERGENZE INFETTIVOLOGICHEDALLA INFEZIONE ALLO SHOCK SETTICO, DALLO SHOCK SETTICO ALL’ARDS:TAPPE PATOGENETICHE E PROBLEMATICHE TERAPEUTICHE F. Della Corte Cattedra Anestesiologia e Rianimazione – Università A. Avogadro – Ospedale Maggiore della Carità Novara www.diesis.com/lezioni Bologna 12-13/2/2002

2. Epidemiologia Salvo, W.de Cian, M.Musucco, M.Langer, R.Piadena, A.Wolfler, C.Montani, E.Magni. The Italian sepsis study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive care medicine (1995) 21: S244-S249 Prima causa di morte nelle Unità di Cura Intensiva non coronariche Mortalità nei pazienti con sepsi grave in Italia: 52% Lo studio ha coinvolto 2950 pazienti in 99 centri italiani di terapia intensiva

3. Che cos’è la sepsi? Indagine conoscitiva SCCM/ESICM Survey 2001 • 1000 intensivisti europei e nordamericani • 71% affermano che non esiste una chiara e comune definizione di sepsi • 81% ritengono che una non corretta diagnosi di sepsi possa avvenire per la mancanza di una chiara definizione

4. Definitions (ACCP-SCCM, 1991) • Infection • Inflammatory response to microorganisms or • Invasion of normally sterile tissues • Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) • Systemic inflammatory response to a variety of insults • Sepsis • Confirmed or suspected infection plus • > 2 SIRS criteria Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of Innovative Therapies in Sepsis Chest 1992; 101: 1644-55

5. Definitions (ACCP-SCCM, 1991) SIRS criteria - a body temperature  38°C or  36°C - a heart rate  90 bpm - tachypnea with a respiratory rate  20 or a PaCO2 < 32 mmHg • an alteration of white blood cell count > 12000/mm3 or < 4000/mm3 or the presence of > 10% immature neutrophils (bands) Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of Innovative Therapies in Sepsis Chest 1992; 101: 1644-55

6. Definitions (ACCP-SCCM, 1991) • Severe Sepsis : associated with organ dysfunction such as: • hypotension SBP < 90 mmHg or its reduction by 40 mmHg or more from baseline • lactic acidosis • oliguria • acute alteration of mental status • liver and renal dysfunction • Septic shock:subset of severe sepsis with • persisting hypotension despite adequate fluid resuscitation • presence of hypoperfusion abnormalities or organ dysfunction • requiring inotropic and vasopressor agents for the maintainance of a normal haemodynamics Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of Innovative Therapies in Sepsis - Chest 1992; 101: 1644-55

7. Che cos’è la sepsi? Indagine conoscitiva SCCM/ESICM Survey 2001 • 97%: la sepsi è la tra le patologie più “impegnative” che un intensivista possa trattare • 93%: i sintomi possono essere facilmente e non correttamente attribuiti ad altre condizioni • 93%: ritengono che la patogenesi della sepsi non sia completamente conosciuta

8. 2001 SCCM/ESICM/ATS Sepsis Definitions Conference - Conclusioni • Le definizioni correnti rimangono invariate • Creazione del modello PIRO proposto per definire e stadiare la risposta dell’ospite all’infezione (pubblicazione metà 2002) Predisposizione Infezione Risposta Disfunzione d’Organo • Identificazione di una più estesa lista di segni e sintomi di sepsi e correlazioni con i markers

9. Alterazione temperatura corporea Tachipnea Tachicardia Alterazione conta neutrofili Brividi Riduzione delle piastrine Aumento dei neutrofili immaturi Diminuzione della perfusione cutanea Alterazioni non spiegabili della coscienza Diminuzione della diuresi Marezzature cutanee Diminuzione del riempimento capillare Ipoglicemia Petecchie/Porpore Definizioni2001 SCCM/ESICM/ATS Sepsis Definitions ConferenceSegni e sintomi

10. Fisiopatologia • Le manifestazioni cliniche della sepsi sono dovute all’interazione tra: • Azione patogena dei microrganismi o dei loro prodotti • L’endotossina (parete cellulare dei Gram-negativi) • Il peptidoglicano dei batteri Gram-positivi • Il mannano della parete cellulare dei miceti • Gli enzimi extracellulari (streptochinasi) • Le tossine (enterotossine stafilococciche) • Risposta dell’ospite

11. Fisiopatologia • Gli effetti principali possono essere riassunti in quattro gravi anomalie fondamentali: • alterazione della permeabilità vascolare • alterazione del tono vascolare • anomala regolazione della coagulazione • inibizione della contrattilità cardiaca • La complessa sequela di eventi si traduce nel coinvolgimento prevalente di • microcircolo • circolo sistemico e cuore • polmone

12. Fisiopatologia Bernard GR et al. New Eng J Med, 2001, 344; 699-708

13. Polmone : organo bersaglio • Il polmone è coinvolto nel 40-60%dei casi di shock settico e si evidenzia con il quadro dell’insufficienza respiratoria acuta • Nella fase acuta della sindrome si verifica un danneggiamento delle cellule epiteliali alveolari e bronchiali, con la formazione di membrane ialine sulla membrana basale privata del suo rivestimento. • I neutrofili aderiscono all’endotelio dei capillari danneggiati e migrano attraverso l’interstizio nello spazio alveolare

14. Fisiopatologia: polmone • A questo livello i macrofagi alveolari secernono: • IL-1, 6, 8 e 10 e TNF • (stimolano la chemiotassi, attivano i neutrofili e, in un secondo tempo, la produzione di matrice extracellulare da parte dei fibroblasti) • I neutrofili attivati rilasciano: • ossidanti, proteasi, leucotrieni ed altre molecole pro-infiammatorie come il PAF • I bersagli di questi mediatori sono: • l’endotelio e l’epitelio alveolare che subiscono delle modificazioni strutturali per fenomeni infiammatori, coagulativi e fibroproliferativi

15. Fisiopatologia: polmone Le conseguenze sono • A livello patologico • aumentata permeabilità tra compartimento ematico e alveolare • trombosi vascolare • riparazione cicatriziale • A livello clinico • edema polmonare • infezioni • trombosi

16. Definizioni Acute Respiratory Failure • onset rapido • infiltrati bilaterali alla radiografia del torace • pressione di incuneamento polmonare  18 mmHg o assenza di evidenza clinica di ipertensione atriale - ALI (Acute Lung Injury) se -rapporto PaO2/FiO2 300 - ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) -rapporto PaO2/FiO2 200 Bernard GR et al, Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 818-24

17. ARDS: FaseEssudativa(0 – 7 gg) 1a giornata FiO2 = 0.6 paO2 = 60 mmHg SaO2 = 90% paCO2 = 38 mmHg 7a giornata FiO2 = 0.9 paO2 = 50 mmHg SaO2 = 85% paCO2 = 52,5 mmHg -Aumento Permeabilità -Stravaso di liquido dallo spazio intravascolare

18. ARDS: Fase Proliferativa (3 – 21 gg) 10a giornata -membrane jaline -infiammazione -necrosi cellulare

19. ARDS: fase fibrotica (> 21 gg) 14a giornata -iperplasia cellule epiteliali -fibrosi 29a giornata - Miglioramento

20. Terapia: principi fondamentali • La gestione del paziente richiede un approccio integrato che comprende: • Controllo dell’infezione primitiva • Supporto emodinamico • Assistenza respiratoria • Controllo della coagulazione • Corticosteroidi • Immunoterapia

21. Controllo dell’infezione primitiva • Il drenaggio di ascessi e la rimozione di materiale infetto o di tessuto necrotico sono di importanza fondamentale per la guarigione • L’identificazione dell’agente patogeno e del sito primario di infezione rappresentano il primo passo per la scelta di un’antibiotico-terapia mirata • Questo non sempre è possibile ed occorre spesso instaurare una terapia empirica a largo spettro

22. Il supporto emodinamico

23. Early Goal-Directed Therapy in the treatment of Severe Sepsis and Septic Shock • Studio eseguito per • Valutare l’efficacia gli aggiustamenti del pre e post carico e della contrattilità miocardica al fine di • Ottimizzare il trasporto di ossigeno con il consumo prima del trasferimento in Rianimazione Rivers E et Al: N Eng J Med 345; 1368-1377, 2001

24. Sirs criteria -Tc > 38C° o < 36C° -FC > 90 bpm -FR > 29 a/m o paCO2 < 32 mmHg -WBC > 12.000 o < 4000 o > 10% forme immature Rivers E et Al: N Eng J Med 345; 1368-1377, 2001

25. Protocol for Early Goal-Directed Therapy 500 ml ogni 30’ Dobutamine 2.5 γ/kg/m (incrementali) Rivers, NEJM 345: 1368-77,2001 Rivers E et Al: N Eng J Med 345; 1368-1377, 2001

27. Rivers E et Al: N Eng J Med 345; 1368-1377, 2001

28. Conclusioni • Viene introdotto il concetto di golden hour anche per la sepsi • Si individua il gruppo dei pazienti in cui l’ipossia tissutale è accompagnata ancora da segni vitali stabili e • Si identifica l’ottimizzazione del trattamento riducendo le complicanze e gli interventi successivi

29. Supporto ventilatorio In caso di • Dispnea grave • Frequenza respiratoria > 35 atti/m • PaO2/FiO2 < 200 • Attivazione muscoli accessori della ventilazione o respiro diaframmatico paradosso

30. NIV ? IOT + VM ?

31. Supporto ventilatorio • Indicazioni per istituire una ventilazione meccanica con intubazione endotracheale: • Incapacità di mantenere una paO2 > 65 mmHg con FiO2 > 0.6 • Alterazioni dello stato di coscienza • Impossibilità a gestire l’ipersecrezione bronchiale • Impossibilità di correggere la dispnea • Instabilità emodinamica o alterazioni ECG • Intolleranza alla maschera Antonelli M. N Eng J Med 1998; 339; 429-35 Antonelli M. JAMA, 2000; 283: 235-41

32. Alte dosi Breve durata Trattamento precoce Piccole dosi Lunga durata Trattamento tardivo Steroidi e sepsi 1984 - 1985 1998 - 2001

33. Potenziale effetto benefico dei corticosteroidi nello shock settico Trattamento con corticosteroidi Attivazione lκB-α Diminuzione della trascrizione delle citochine proinfiammatorie COX-2, ICAM-1, VCAM-1 Aumento della trascrizione della IL-1ra Correzione della insufficienza corticosurrenalica relativa Inibizione NF-κB Risensibilizzazione dei recettori adrenergici Miglioramento dell’emodinamica Diminuzione delle catecolamine Effetto antiinfiammatorio Diminuzione della durata dello shock e prevenzione della MODS Diminuzione della mortalità

34. Corticosteroidi nello shock settico • Possono essere impiegati: • a basse dosi (100 mg di idrocortisone per tre volte al giorno) • per 5 giorni • 100 mg idrocortisone • 0.18 mg/kg/h quando sono usati vasopressori • 0.08 mg/kg/h per 6 giorni quando le condizioni emodinamiche stabili e dismissione riducendo di 24 mg/die Bollaert et Al CCM, 26 (4), 645, 1998 Briegel et al. CCM 27, 723, 1999

35. Corticosteroidi • Non devono essere utilizzati: • ad alti dosaggi nella sepsi severa (30 mg/kg) • per periodi brevi (1-2) giorni Sono inefficaci e talvolta dannosi (superinfezioni) • Possono essere utilizzati: • nel caso di shock settico refrattario (90 mmHg PAS per più di un’ora) • ma non nella sepsi severa senza shock o con shock moderato

36. Coagulopatia nella sepsi severa Bernard GR et al: Ibuprofen in sepsis trials 2001 Yan SB et al: Chest 2001; 130-136; 15-22

37. Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated) nei pazienti con sepsi severa • Anticoagulante • Inattiva i fattori della coagulazione Va, VIIa • Inibisce la formazione di trombina • Profibrinolitico • Attiva l’attivatore tissutale del plasminogeno (etPA – inattiva il PAI-1 e il TAFI) • Antiinfiammatorio • Inibisce l’attivazione monocitaria mediata dal LPS -Riduce l’espressione di TF -Blocca la traslocazione di NF-KB -Riduce la secrezione di citochine • Blocca l’adesione leucocitaria alle selectine • Diminuisce l’attivazione delle cellule endoteliali

38. Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated) nei pazienti con sepsi severa • Studio randomizzato, controllato in doppio cieco, 1:1 • 164 centri in 11 nazioni • N = 1690 • Infezione + 3 criteri di SIRS + insufficienza di organo acuta (24 ore) • Arruolamento entro le 48 ore • Infusione di 96 ore • Prognosi a 28 giorni PROWESS= Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis Bernard GR et al : N. Eng J Med 2001; 344, 699-709

39. Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated) nei pazienti con sepsi severa Sede dell’infezione (nessuna differenza tra i due gruppi) Emocolture positive placebo 32.5 % APC 32.7 % PROWESS= Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis Bernard GR et al : N. Eng J Med 2001; 344, 699-709

40. Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated) nei pazienti con sepsi severa PROWESS= Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis Bernard GR et al : N. Eng J Med 2001; 344, 699-709

41. Immunoterapia

43. Immunoterapia L’immunoterapia nella sepsi è il triangolo delle Bermuda dell’Industria Biotech Philip Dellinger, MD Lecture to the Shock Society, 1997 www.diesis.com/lezioni