La nouvelle réglementation des médicaments de thérapie innovante Nicolas FERRY ANSM

1. La nouvelle réglementation des médicaments de thérapie innovanteNicolas FERRYANSM

2. EMA Procédure de mise sur le marché selon la DIR 2001/83/EC CHMP National authorities Commission Centralised Procedure Mutual Recognition Procedure Decentralised Procedure National procedure Market La procédure centralisée est obligatoire pour certaines catégories de produits: oncologie, maladies infectieuses…

3. Dualité de procédures selon les produits de santé EMA CHMP National authorities 2002/98 2004/23 Commission 2001/83 Tissues/ cells Blood Products MedicinalproductsMarket

4. La réglementation des MTI (Médicaments de Thérapie Innovante) • Creation of the Committee for ATMPs (CAT) • Definition of 4 different types of ATMPS • Marketing Authorisation of ATMPs through centralised procedure

5. EMA CAT 1394/2007 CHMP National authorities 2002/98 2004/23 Commission 2001/83 Tissues cells Blood Products MedicinalproductsMarket

6. Definitions for gene and cell therapy

7. Directive 2009/120/EC

8. Directive 2009/120 EC

10. A product which may fall within the definition of a somatic cell therapy or a tissue engineered product and of a gene therapy product shall be considered as a gene therapy product

11. Quelles sont les manipulations non substantielles? D’après le reg 1394/2007 : Découpage Broyage Centrifugation Sterilisation Irradiation Separation, concentration Cryopréservation, congélation

12. Les manipulations substantielles? Certaines manipulations sont généralement considérées comme substantielles par le CAT: Culture Transfert de gènes

13. Tissue engineeredproduct: • Containsengineeredcells or tissues and • isintended to regenerate, repair or replace a human tissue • (engineeredalsomeaning not intended to beused for the same essential function in the recipient as in the donor) • Combinedadvancedtherapymedicinalproduct: • Incorporatemedicaldevice (Dir 93/42/EEC) or active implantable medicaldevice (Dir 90/385/EEC) and • A cellular or tissue part containing viable cells or tissues or • The cellular or tissue part containing non viable cells or tissues must be liable to actprimary to the devicereferred to.

14. Cellules thérapeutiques EMA modifiées CAT 1394/2007 Non modifiées CHMP National authorities 2002/98 2004/23 Commission 2001/83 Tissues cells Blood Products Médicament de thérapie innovante

15. Cellules thérapeutiques EMA modifiées Hospital Exemption MTI PP CAT 1394/2007 Non modifiées CHMP National authorities 2002/98 2004/23 Commission 2001/83 Tissues cells Blood Products Médicament de thérapie innovante

16. Hospital Exemption MTI PP Art 28 Reg 1394/2007/EC « médicaments de thérapie innovante, tels que définis dans le règlement (CE) no 1394/2007, préparés de façon ponctuelle, selon des normes de qualité spécifiques,et utilisés au sein du même État membre, dans un hôpital, sous la responsabilité professionnelle exclusive d’un médecin, pour exécuter une prescription médicale déterminée pour un produit spécialement conçu à l’intention d’un malade déterminé »

17. Produit innovant MTI Tissu/cellule MTI-PP

18. Produit innovant cellulaire Etablissement autorisé hors ES AMM centralisée 2001/83 2004/23 1394/2007 Tissu/cellule MTI Hospital Exemption MTI PP MTI-PP Etablissement autorisé dont les ES Procédure nationale

19. La réglementation française Loi du 22 mars 2011 Création de nouveaux établissements autorisés pour la fabrication des MTI Création d’une nouvelle catégories de médicaments: les MTI PP Décret du 6 novembre 2012 Arrêté du 4 février 2013 Format de dossier pour les établissements fabricant des MTI-PP

20. Produit innovant MTI Etablissement autorisé sauf ES Tissu/cellule Banque tissu/cellule MTI-PP Etablissement y compris ES

21. Quelques rappels importants: La distinction entre MTI et PTC peut être réalisée par le CAT de l’EMA dont c’est un des rôles (art 17 REG 1394/2007) Un MTI-PP est d’abord un MTI et doit répondre à la définition des MTI La réglementation MTI-PP est une “exemption“

22. Essais cliniques (Dir 2001/20/EC) Pour les essais cliniques, les médicaments doivent être fabriqués selon les Bonnes Pratiques de Fabrication, donc dans des établissements autorisés selon la réglementation française

23. - Quelques exemples

24. Préparation de thérapie cellulaire vs MTI:cellules souches hématopoiétiques Apheresis Cell therapy unit Non substantial manipulations Administration Thawing and washing

25. Préparation de thérapie cellulaire vs MTI:tri cellulaire • Product consisting of naturallyoccurringantigen-specific CD8+ donor lymphocytes isolatedwithstreptamers • Intended for the treatment of infectiousdiseases • Not an ATMP • CAT decision 26/01/2010

26. Préparation de thérapie cellulaire vs MTI:tri cellulaire • Product consisting of naturally occurring antigen-specific CD8+ donor lymphocytes isolated with anti IFNg selection after short activation • Intended for the treatment of infectious diseases • ATMP

27. Préparation de thérapie cellulaire vs MTI:CD34 usage non homologue • Bone marrow-derived autologous CD34 cells • Intended for improvement of heart function in patients with refractory angina and chronic myocardial ischemia • Tissue-engineered product • 22/03/2012

28. Fraction stroma-vasculaire Autologous, non-manipulated lipoaspirate containing adipocytes and stromal vascular fraction intended to act as a natural autologous lipofiller Not ATMP 31/05/2012

29. MTI vs MTI-PP:Donor Lymphocyte Infusion

30. Critères de l’exemption hospitalière Préparation ponctuelle (non industrielle) Produit conçu pour un malade déterminé Utilisé dans un hôpital sous la responsabilité d’un médecin Fabriqué selon BPF ou BP spécifiques Peut être fabriqué dans un établissement de soins

31. MTI vs MTI-PP:Lymphocytes antivirus

32. MTI vs MTI-PP:Lymphocytes antivirus • MTI-PP si donneur sélectionné • À justifier si les lymphocytes proviennent d’une banque

33. Produit innovant MTI Etablissement autorisé sauf ES Tissu/cellule Banque tissu/cellule MTI-PP Etablissement y compris ES

34. CONCLUSIONS Il est important de bien classer le produit dès le stade des essais cliniques Le classement va impacter le développement futur du produit Ne pas hésiter à demander un avis à l’ANSM ou à l’EMA (CAT) en cas de doute