LEPTYNA i ADIPONEKTYNA W REUMATOIDALNYM ZAPALENIU STAWÓW Prof. dr hab. n med. Małgorzata Wisłowska Oddział Chorób Wewn

1. LEPTYNA i ADIPONEKTYNA W REUMATOIDALNYM ZAPALENIU STAWÓW Prof. dr hab. n med. Małgorzata Wisłowska Oddział Chorób Wewnętrznych i Reumatologii CSK MSWiA

2. TKANKA TŁUSZCZOWA W ostatnich latach nastąpiły zmiany poglądów na temat funkcji tkanki tłuszczowej w organizmie. Na początku traktowano ją jako bierny rezerwuar tłuszczu, ale badania na poziomie molekularnym, dotyczące patofizjologii zespołu metabolicznego dostarczyły dowodów, które pozwalają uznać tkankę tłuszczową za bardzo aktywny narząd endokrynny produkujący liczne substancje białkowe, określane mianem adipocytokin np. takich jak adiponektyna i leptyna.

3. TKANKA TŁUSZCZOWA • Tkanka tłuszczowa jest organem, który odgrywa istotą rolę w utrzymaniu równowagi energetycznej w ustroju. • Podział - dwa typy: • biała tkanka tłuszczowa; • brązowa tkanka tłuszczowa. • Rola tkanki tłuszczowej: • magazynowanie energii, głównie pod postacią trójglicerydów; • ważny narząd wydzielania wewnętrznego; • wpływa na procesy zapalne i immunologiczne.

4. TKANKA TŁUSZCZOWA • Produkuje liczne białka (adipocytokiny): • cytokiny prozapalne (TNF, interleukinę 6, białko ostrej fazy CRP), • tlenek azotu, • enzymy: lipazę lipoproteinową, angiotensynogen, aromatazę, inhibitor aktywatora plazminogenu PAI-1, • hormony steroidowe • hormony peptydowe: adiponektynę, rezystynę, wisfatynę i leptynę.

5. ADIPONEKTYNA I LEPTYNA To najważniejsze hormony wydzielane przez komórki tkanki tłuszczowej. Spośród nich adiponektyna jest wydzielana w znacznie wyższych stężeniach niż pozostałe adipocytokiny np. leptyna. W osoczu stężenie adiponektyny wynosi się od 5 do 25 ug/ml. Natomiast stężenia leptyny są niższe: od 1,4 do 15,6 ng/ml u mężczyzn, a wyższe od 3,3 do 40,4 ng/ml u kobiet.

6. ADIPONEKTYNA W chorobach metabolicznych takich, jak: cukrzyca, otyłość, zespół metaboliczny, miażdżyca, wykazuje działania ochronne i przeciwzapalne, natomiast w chorobach związanych z przewlekłym zapaleniem (autoimmunolo-gicznym) prawdopodobnie ma właściwości przeciwne, prozapalne.

7. ADIPONEKTYNA Jest to białko aktywne biologicznie, zbudowane z 244 aminokwasów o masie cząsteczkowej około 28 kDa. W budowie białkowej adiponektyny wyróżnia się dwie domeny: jedną globularną, położoną na końcu karboksylowym, której sekwencja wykazuje duże podobieństwo do sekwencji jednego z białek dopełniacza – C1q oraz drugą, włóknistą, znajdującą się na końcu aminowym, której struktura przypomina kolagen typu VIII i X

8. Model struktury adiponektyny

9. Rola adiponektyny w regulacji metabolizmu glukozy i kwasów tłuszczowych w wątrobie i mięśniach

10. ADIPONEKTYNA Zwiększa pobieranie i utlenianie glukozy w mięśniach szkieletowych oraz utlenianie kwasów tłuszczowych, natomiast w wątrobie spowalnia glukoneogenezę oraz również zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych. Występuje ujemna korelacja pomiędzy otyłością i stężeniem krążącej adiponektyny, której stężenie zwiększa się wraz z utratą masy ciała. Dlatego stężenie adiponektyny jest niższe u osób otyłych niż u szczupłych.

11. ADIPONEKTYNA Niższe stężenia adiponektyny występują u osób z opornością na insulinę, w klinicznie jawnej cukrzycy, w zespole metabolicznym, w chorobie wieńcowej i nadciśnieniu tętniczym. Wysokie stężenie tego białka jest silnym czynnikiem ochronnym i redukuje ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy. Jest również związane z prawidłową masą ciała i właściwym stężeniem insuliny.

12. ADIPONEKTYNA Prawdopodobnie istnieje związek pomiędzy ilością tkanki tłuszczowej i stężeniem adiponektyny w surowicy krwi a zachorowalnością na reumatoidalne zapalenie stawów. W zaburzeniach związanych z otyłością i dodatnim bilansem energetycznym stężenie adiponektyny w surowicy krwi jest niskie, podczas gdy w przewlekłych zapalnych chorobach autoimmunolo-gicznych (np. RZS), niezwiązanych ze zwiększoną ilością tkanki tłuszczowej jest ono wyższe. U chorych na RZS stężenie adiponektyny dodatnio koreluje ze wskaźnikami procesu zapalnego. Ponadto wykazuje działanie prozapalne także w błonie maziowej. Nishida 2008

13. ADIPONEKTYNA Hipoadiponektynemia może przyczyniać się do rozwoju chorób związanych z procesem zapalnym, ponieważ promuje fagocytozę i apoptozę komórek. Akumulacja szczątków apoptozy może powodować zapalenie i dysfunkcje układu immunologicznego. U chorych na RZS obserwowano znacząco wyższe stężenia adiponektyny w surowicy krwi w porównaniu z grupą kontrolną i wyższe stężenia w błonie maziowej stawów w porównaniu z chorymi na chorobę zwyrodnieniową stawów. Nishida i wsp. Endocrinol. J 2008;55: 213-216

14. LEPTYNA Leptyna - hormon uczestniczący w regulacji przyjmowania pokarmu i masy ciała. Rola leptyny: udział w procesach regulujących zawartość tkanki tłuszczowej w organizmie, w powiązaniu z ilością spożywanego pokarmu i wydatkowaniem energetycznym, a w końcowym efekcie w regulacji masy ciała. Wielokierunkowe działanie leptyny przypuszczalnie moduluje proces zapalny oddziałując na różne mediatory zapalenia.

15. Struktura leptyny

16. LEPTYNA Hormon sytości odgrywa kluczową rolę regulatora przyjmowania pokarmu w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego między wielkością tkanki tłuszczowej a ilością spożywanego pokarmu i wydatkiem energetycznym organizmu. Jest ogniwem sprzężenia zwrotnego pomiędzy zapasami tkanki tłuszczowej w ustroju a ośrodkiem sytości w ośrodkowym układzie nerwowym. Stężenie leptyny w osoczu istotnie reaguje na zmiany masy tkanki tłuszczowej zawartej w organizmie, np. utrata 10% masy tkanki tłuszczowej obniża leptynemię o 50%.

17. LEPTYNA Wydzielanie leptyny podlega rytmowi dobowemu, największe stężenie leptyny w osoczu występuje pomiędzy godziną 22.00 a 3.00, co prawdopodobnie jest związane z zaprzestaniem przyjmowania pokarmu w czasie snu. Leptyna uczestniczy w hematopoezie, angiogenezie, procesach gojenia ran, modulacji mechanizmów immunologicznych, regulacji ciśnienia tętniczego krwi. Wpływa na regulację czynności wewnątrzwydzielniczej tarczycy, kory nadnerczy i wysp trzustki. Jej stężenie jest wyższe u kobiet mimo porównywalnej z mężczyznami masy tkanki tłuszczowej. Prawidłowe stężenia leptyny są potrzebne do owulacyjnych cyklów menstruacyjnych. Spełnia również rolę w utrzymywaniu ciąży, prawidłowym rozwoju endometrium, w procesie implantacji zarodka i w jego późniejszym rozwoju oraz w okresie laktacji.

18. LEPTYNA • Leptyna jest hormonem peptydowym. Wykazuje złożone działanie ośrodkowe i obwodowe. W organizmie człowieka ośrodkowo wpływa na podwzgórze i na zasadzie sprzężenia zwrotnego zmniejsza łaknienie. Leptyna zwiększa również zużycie energii. • Obwodowo oddziałuje na oś podwzgórze – przysadka – nadnercza, hematopoezę, układ immunologiczny oraz rozrodczy i na rozwój płodu. • Wykazuje wspólne cechy strukturalne i czynnościowe z cytokinami należącymi do rodziny IL-6. Stężenie leptyny zwiększa się pod wpływem cytokin prozapalnych w czasie ostrej fazy zapalenia.

19. LEPTYNA Bierze udział w aktywacji monocytów oraz pobudza wytwarzanie cytokin prozapalnych (TNF alfa, IL-6) przez makrofagi. Stymuluje proliferacje limfocytów T, które chroni przed apoptozą, ukierunkowuje różnicowanie komórek T do zdolnych do odpowiedzi Th 1. Leptyna w ostrym procesie zapalnym może być uważana za białko ostrej fazy, które pochodzi z tkanki tłuszczowej i wspomaga układ immunologiczny. W przewlekłym zapaleniu długotrwała stymulacja tkanki tłuszczowej przez cytokiny prozapalne hamuje wytwarzanie leptyny.

20. LEPTYNA Ma działanie zarówno pro- jak i przeciwzapalne. Działania prozapalne: Jej stężenie wzrasta pod wpływem cytokin prozapalnych, takich jak TNF-alfa, IL-1, IL-6. Leptyna zmniejsza stężenia androgenów działających przeciwzapalnie oraz wstrzymuje ich sekrecję. Działania przeciwzapalne: Leptyna uwalnia antagonistę receptora IL-1 z monocytów w sposób zależny od dawki i czasu jej podawania. Powyższe wyniki sugerują, że leptyna pełni funkcję immunomodulującą. Z uwagi na jej podwójne działanie trudno przewidzieć końcowy wpływ na odpowiedź zapalną w organizmie.

21. LEPTYNA Odmienne jest jej działanie w ostrym i przewlekłym stanie zapalnym. Wykazano występowanie podwyższonego stężenia leptyny w surowicy w ostrych procesach zapalnych, np. w posocznicy lub po dużych operacjach chirurgicznych. Blum i wsp. 1997 Przewlekłe zapalenie jest jednym z czynników wpływających na obniżenie stężenia leptyny. Fantuzzi 2005, Emilsson i wsp. 1997 Obserwowane w przewlekłych stanach zapalnych niskie stężenia leptyny mogą odpowiadać za zwiększoną częstość zakażeń.

22. LEPTYNA U chorych na RZS restrykcyjna, ubogokaloryczna dieta skutkowała zmniejszeniem aktywności choroby (wskaźniki kliniczne i biochemiczne), co jest związane ze spadkiem stężenia leptyny w surowicy, przesunięciem odpowiedzi immunologicznej w kierunku limfocytów Th2. Emilsson i wsp. 1997 W przewlekłych chorobach zapalnych dochodzi do kacheksji, mimo małego stężenia leptyny. Dumond i wsp. 2003

23. LEPTYNA Wysokie stężenia adiponektyny u chorych na RZS można interpretować jako próbę przeciwdziałania prozapalnym skutkom działania leptyny, np. przez przeciwdziałanie prozapalnym skutkom TNF-alfa oraz zmniejszenia produkcji IL-6 i CRP w tym zapaleniu. Fantuzzi 2005

24. ADIPONEKTYNA Wyższe stężenia adiponektyny w surowicy krwi u chorych na RZS w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych (p<0,02) aczkolwiek porównywalne do stężenia u osób ze zmianami zwyrodnieniowymi stawów, Senolt i wsp. Cytokine 2006 Wyższe stężenia adiponektyny i jej dwóch receptorów ADIPO R1 i ADIPO R2 w komórkach obwodowych jednojądrowych krwi i płynie stawowym u chorych na RZS Tan i wsp. SeminArthritisRheum 2009 Wyższe stężenia adiponektyny w surowicy krwi w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych Otero i wsp. Ann Rheum Dis 2006

25. LEPTYNA Wyższe stężenia leptyny w surowicy krwi u chorych na RZS w porównaniu z grupą kontrolną Otero i wsp. Ann Rheum Dis 2006 Bokarewa i wsp. Ann Rheum Dis 2003 Podobne stężenia leptyny w surowicy krwi u chorych na RZS w porównaniu z grupą kontrolną Anders i wsp. Metabolism 1999 Niższe stężenia leptyny w surowicy krwi u chorych na RZS w porównaniu z grupą kontrolną Sinha J Clin Invest 1996

26. LEPTYNA Wykazano, że pod wpływem leptyny wzrasta wytwarzanie przez osteoblasty fosfatazy zasadowej, ostreokalcyny i prokolagenu typu I oraz ulegają nasileniu procesy mineralizacji macierzy kostnej. Gulding i wsp. CalcifTissueInt 1998 Odabasi i wsp. Eur J Endocriinol 2000 Thomas i wsp. Endocrinology 1999

27. LEPTYNA Stwierdzono występowanie znamiennej dodatniej korelacji między leptynemią a gęstością mineralną kości, określaną metodą DEXA. Matkowic i wsp.JEndocrinolMetab 1997 Nie wykazano występowania znamiennej korelacji między leptynemią a gęstością mineralną kości badaną metodą ilościowej tomografii komputerowej. Rauch i wsp. CalcifTissueInt 1998 Wyniki wpływu leptyny na kościotworzenie są rozbieżne.

28. ADIPONEKTYNA Stwierdzono znaczący wzrost stężenia adiponektyny u chorych na RZS po leczeniu anty-TNF alfa, co było niezależne od aktywności RZS i obrazu klinicznego. Sugeruje to, że TNF-alfa i adiponektyna wykazują przeciwne działanie w organizmie ludzkim. Blokada TNF-alfa może bezpośrednio lub pośrednio wpływać na miażdżycę tętnic, zwiększając stężenie adiponektyny w surowicy, co może zmniejszyć ryzyko chorób sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność w przewlekłych chorobach zapalnych, takich jak RZS. Nishida i wsp. J. Endocrin. 2008

29. LEPTYNA I ADIPONEKTYNA W badaniach własnych u chorych na RZS stwierdzono dodatnią korelację między stężeniem leptyny w surowicy krwi a BMI, podobnie jak u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów. Wisłowska i wsp. RheumatolInt 2007 U chorych na toczeń rumieniowaty układowy stwierdzono dodatnią korelację między stężeniem leptyny w surowicy krwi a BMI. Chorzy na toczeń rumieniowaty układowy z zapaleniem stawów i zajęciem CUN mieli znamiennie niższe stężenie stężenieleptyny w surowicy krwi w porównaniu z chorymi bez takich objawów. Wisłowska i wsp. RheumatolInt 2008 Nie stwierdzono różnic znamiennych statystycznie w stężeniu adiponektyny w surowicy krwi u chorych na RZS i chorobę zwyrodnieniową stawów.Ujemną korelację stwierdzono pomiędzy stężeniem adiponektyny a BMD w grupie chorych na RZS Olczyk-Wrochna, Wisłowska Reumatologia 2009

30. PODSUMOWANIE Rola, jaką pełni adiponektyna i leptyna w RZS, jest ciągle aktualnym i nierozwiązanym problemem. Wielu autorów w swoich pracach zwróciło uwagę na wpływ adiponektyny na patogenezę RZS, chociaż jej chorobotwórcza rola nie została jeszcze do końca wyjaśniona. Poszerzenie wiedzy na temat adiponektyny oraz leptyny i ich działania w RZS przyczyni się do pogłębienia wiedzy na temat patogenezy, przydatności diagnostycznej oraz sposobów jej skutecznego leczenia. Poszukuje się odpowiedzi na pytanie, w jaki sposób tkanka tłuszczowa i substancje przez nią produkowane, takie jak adiponektyna i leptyna mogą wpływać na przebieg procesów zapalnych u pacjentów z RZS.