La Estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

1. La Estadística en el desarrollo de nuevos fármacos Francesc Peris Jefe de Estadística Almirall Prodesframa

2. Proyecto de desarrollo de un fármaco Molécula Preclínico Clínico Registro Fase I Fase II Fase III Mercado Fase IV Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

3. Desarrollo preclínico (1) 1. Estudios relacionados con el compuesto o la formulación a administrar: • Síntesis química • Análisis de impurezas • Estabilidad • Galénica Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

4. Desarrollo preclínico (2) 2. Estudios destinados a investigar los efectos del fármaco o su interacción con el organismo intacto o con sistemas biológicos específicos: • Farmacológicos • Toxicológicos • ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

5. Desarrollo clínico (1) Fase I • Población: 20 - 80 voluntarios sanos • Objetivos: Determinar la seguridad, farmacocinética, farmacodinamia y la máxima dosis tolerada (MTD) en humanos Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

6. Desarrollo clínico (2) Fase II • Población: 100 - 400 pacientes volunta-rios • Objetivos: Evaluar la eficacia, búsque-da de dosis y de acontecimientos adversos Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

7. Desarrollo clínico (3) Fase III • Población: 1000 - 3000 pacientes voluntarios • Objetivos: Confirmar la eficacia, indicaciones, pauta de tratamiento y monitorización de acontecimientos adversos por el uso a largo plazo Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

8. Registro • Presentación a las autoridades reguladoras de toda la documentación de los estudios preclínicos y clínicos (dossier de registro) • Objetivo: Aprobación o denegación Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

9. Tiempo de cada fase • Desarrollo preclínico 5 - 6 años • Desarrollo clínico 5 - 6 años Fases I, II, III • Aprobación 1 - 2 años Total 11 - 14 años Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

10. Fase IV • Población: > 5000 pacientes volunta-rios • Objetivo: Nuevas indicaciones, nuevas formulaciones o vías de administra-ción. Efectividad y seguridad en grupos especiales y en condiciones reales de la práctica clínica • Duración: El tiempo que el producto está en el mercado Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

11. Molécula Preclínico * Clínico * Registro Fase I * * Fase II * Fase III * Mercado Fase IV Proyecto de desarrollo Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

12. Ensayos clínicos: definición Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o voluntarios sanos Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

13. Ensayos clínicos: fases Como otros estudios experimentales, los EECC son prospectivos y comprenden las siguientes fases: 1. Diseño Protocolo 2. Realización 3. Análisis de los datos - Gestión de datos - Estadística 4. Análisis estadístico Tablas/análisis Informe Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

14. Biometría

15. ¿Qué es la Biometría? Gestión y análisis de datos de los ensayos clínicos y proyectos de desarrollo Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

16. Biometría: Objetivos • Gestión de los datos • Análisis, planificación e implantación de nuevas TI • Análisis estadístico de los datos • Análisis, desarrollo e implantación de nuevos métodos/modelos estadísticos Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

17. Biometría: Estructura Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

18. Objetivos de Gestión de Datos • Diseño de BD para EECC • Desarrollo de aplicaciones : • conseguir coherencia en los datos • detectar errores • automatizar procesos • Investigación de nuevas tecnologías Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

19. Estadística: Objetivos • Diseño y análisis estadístico de: - Ensayos clínicos y proyectos de desarrollo - Estudios de Departamentos no-clínicos de I+D - Estudios de otras áreas de la Compañía • Análisis, desarrollo e implantación de nuevos métodos estadísticos • Reuniones con agencias reguladoras, compañías licenciatarias y asesores externos Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

20. Ensayos Clínicos

21. Estadística: EECC • Protocolo: Diseño estadístico del estudio • Plan de análisis estadístico (PAE): Descripción detallada de los métodos y modelos estadísticos • Programación: Programación de los métodos/modelos estadísticos del PAE • Resultados: Tablas y graficos • Informe estadístico: Interpretación estadística de los resultados • Revisión del informe final integrado: Clínica + Estadística Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

22. Protocolo

23. Protocolo (1) Apartados con implicaciones estadísticas: • Objetivos • Características • Diseño • Variables (pto. de vista clínico) • Randomización o aleatorización Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

24. Protocolo (2) Apartados puramente estadísticos: • Predeterminación del tamaño muestral • Definición de las variables (pto. de vista estadístico) • Poblaciones a tener en cuenta en el análisis • Tratamiento de los missing data • Métodos estadísticos Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

25. Protocolo: Objetivos • Eficacia: Superioridad / Equivalencia / No-inferioridad • Seguridad y tolerabilidad • Determinación del perfil farmacocinético • Biodisponibilidad relativa / bioequivalencia • Búsqueda de dosis • Eficacia y/o seguridad en determinadas poblaciones • etc. Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

26. Eficacia: Superioridad Estudios diseñados para detectar una diferencia Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

27. Eficacia: Equivalencia Estudios diseñados para confirmar la ausencia de una diferencia Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

28. Eficacia: No-inferioridad Estudios diseñados para demostrar que un nuevo tratamiento no es peor que otro tratamiento Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

29. Protocolo: Características del EC • Fase del estudio: I, II, III, IV • Unicéntrico / Multicéntrico • Randomizado / No randomizado • Abierto / Sinple ciego / Doble ciego / Triple ciego • Tiempo de duración del tratamiento • Diseño Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

30. Protocolo: Diseño del estudio (1) a) Paralelo randomizado FR: Fármaco de referencia Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

31. Protocolo: Diseño del estudio (2) b) Cruzado randomizado Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

32. FR: Fármaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzados D1 < D-2 < D-3 < D-4 en función de la respuesta Protocolo: Diseño del estudio (3) c) Dosis escalonada Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

33. Protocolo: Diseño del estudio (4) d) Paralelos randomizados a dosis escalonada FR: Fármaco de referencia * Incrementos de la dosis D-1 < D-2 < D-3 < D-4 en función de la respuesta Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

34. Protocolo: Diseño del estudio (5) * Incremento de la dosis fija o forzada Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

35. Protocolo: Variables • Variable(s) primaria(s) de eficacia • Variables secundarias de eficacia • Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signis vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc. • Variables farmacocinéticas • Variables de calidad de vida Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

36. Protocolo: Randomización (1) • Es el proceso de asignar aleatoria- mente un un tratamiento a cada sujeto/paciente • En general, la asignación aleatoria de los sujetos/pacientes se lleva a cabo mediante números pseudoaleatorios (programa de SAS) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

37. Protocolo: Randomización (2) • El objetivo principal es evitar el sesgo de selección. Es decir evitar que un conjunto de sujetos/pacientes con determinadas características sean asignados únicamente a un grupo de tratamiento • Se debe tener en cuenta: Diseño del estudio, Numero de tratamientos, tamaño del bloque, etc. Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

38. Protocolo: Tamaño de la muestra (1) Para la estimación del tamaño de la muestra, se ha de tener en cuenta: • La variable principal • El test estadístico • La hipótesis nula • La hipótesis alternativa (hipótesis de trabajo) • La probabilidad de rechazar la hipótesis nula siendo verdadera (el error tipo I,  ) • La probabilidad de aceptar la hipótesis nula siendo falsa (el error tipo II,  ) • La probabilidad de rechazar la hipótesis nula siendo falsa (poder = 1 -  ) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

39. Protocolo: Tamaño de la muestra (2)  Convencionalmente: - La probabilidad del error de tipo I () es igual o menor al 5% - La probabilidad del error de tipo II () está comprendida entre el 10% y el 20%  Los cálculos del tamaño de la muestra se deberían referir al número de sujetos necesarios para el análisis principal (ITT, por protocolo, etc.) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

40. Protocolo: Tamaño de la muestra (3) •  nQuery • Elashoff JD, Statistical Solutions Ltd •  Stplan • Brown y col., The University of Texas. • Programa de libre circulación. • http://odin.mdacc.edu/anonftp/ •  Sample • Machin D, Campbell M Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

41. Protocolo: Variables (1)  Variables principales de eficacia - Cambio respecto al valor basal en la Evaluación Global del Dolor efectuada por el Paciente (EAV) a las 6 semanas de inicio del tratamiento Cambio: EAV BASAL - EAV 6 SEMANAS - Cambio respecto al valor basal en el Índice de Gravedad de la Artrosis (IGA) a las 6 semanas de tratamiento Cambio: IGA BASAL - IGA 6 SEMANAS Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

42. Protocolo: Variables (2)  Variables secundarias de eficacia - Cambio respecto al valor basal en el Dolor en Reposo (DR) a las 6 semanas de inicio del tratamiento Cambio: DR BASAL - DR 6 SEMANAS - Cambio respecto al valor basal en el Dolor al Iniciar la Marcha (DIM) a las 6 semanas de tratamiento Cambio: DIM BASAL - DIM 6 SEMANAS Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

43. Protocolo: Poblaciones (1) Si todos los sujetos randomizados de un ensayo clínico (EC):  Cumplieran todos los criterios de inclusión  Siguieran todos los procedimientos del estudio sin pérdidas de seguimiento  Tuvieran todos los datos completos la población para el análisis estadístico estaría constituida por todos los sujetos randomizados Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

44. Protocolo: Poblaciones (2) Sin embargo, en muchos EC un número más o menos grande de sujetos que han sido randomizados y asignados a un tratamiento presentan: Violaciones de los criterios de inclusión y exclusión. Diagnósticos incorrectos. Incorrecta asignación al tratamiento. Uso de medicación(es) concomitante(s) prohibida(s). Insuficiente observancia del tratamiento Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

45. Protocolo: Poblaciones (3) No finalización del estudio, debido a: - Pérdida del seguimiento. - Acontecimientos adversos. - Falta de eficacia del tratamiento. Pérdida de datos o datos erróneos (errores administrativos) Reasignación a otro tratamiento Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

46. Protocolo: Poblaciones (4) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

47. Protocolo: Poblaciones (5) Distribución de los pacientes Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

48. Protocolo: Poblaciones (6)  La exclusión del análisis estadístico de estos sujetos puede inducir a un sesgo que favorece a un grupo de tratamiento más que a otro.  Por tanto, en el protocolo se deben definir: Los grupos o poblaciones de sujetos que se van a incluir en el(los) análisis principal(es) El tratamiento de los datos faltantes (missing data) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

49. Protocolo: Poblaciones (7) Los grupos o poblaciones de sujetos a tener en cuenta en el análisis estadístico son:  Grupo completo de análisis (Full Analysis Set) (Población Intención de Tratar, ITT)  Grupo de análisis por protocolo (Per Protocol Set) (Población Por Protocolo, PP)  Seguridad Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

50. Protocolo: Missing data  El método de imputación de los missing data se debe definir en el protocolo del estudio  Métodos de imputación  Métodos de derivación de valores: - Last Observation Carried Forward (LOCF) - Basal Obervation Carried Forward (BOCF)  Métodos de estimación de valores: - Media de la serie - Mediana de la serie - Tendencia lineal - Imputación mútiple Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos