İNSANDA KALITIM KALIPLARI

1. İNSANDA KALITIM KALIPLARI

2. Kalıtsal etkenler döllenmeden itibaren mutasyon olmazsa ömür boyunca değişmeden kalırlar. • Kalıtsal ve çevresel etkenler hastalıklarla birlikte etkileşim gösterirler. • Kimi hastalıklarda sadece kalıtsal etkenler rol oynar (fenilketonüri). • Kimi hastalıklarda çevresel etkenler rol oynar (Kolera). • Kimi hastalıklar hem kalıtsal hem de çevre ile ilişkilidir (Diyabet). -

3. Kalıtsal özellik veya hastalıklar kalıtsal etkenin türüne göre -tekli mutant genlere bağlı olanlar -poligenik olanlar -kromozomal olanlar

4. Tekli mutant genlere bağlı olan hastalıklar -Mendel Kurallarına uyar biçimde davranırlar -Tek gen hastalığı tek bir lokustakialleller tarafından belirlenen bozukluklardır. -Yakın veya uzak geçmişte mutasyonla ortaya çıkan, nadir görülen bir varyant allel, kromozomlardan biri üzerinde wild-tip allelin yerini alır. -Biribirinin aynısı çift alleli bulunan kişilere HOMOZİGOT -Alleler farklı ise HETEROZİGOT

5. Mutasyon terimi Tıbbi Genetikte iki anlamda kullanılır -Bir soyda önceden bilinmeyen yeni bir genetik değişiklik -hastalığa neden olan bir allel Tek gen hastalıkları ailelerdeki kalıtım şekilleri ile karakterize edilir. Kalıtım şekli -hastanın aile öyküsü -pedigree

7. Tek gen hastalıklarının toplumda görülme sıklıkları azdır (albinizm 1/20000). İnsanda 46 kromozom vardır -44 tanesi otozomaldır ve otozomal genleri taşırlar -2 tanesi gonozomaldır ve gonozomal genleri taşırlar İnsanda kalıtım biçimleri -Otozomal Kalıtım -Otozomal dominant -Otozomal resesif -Gonozomal Kalıtım -X kromozomal dominant -X kromozomal resesif -Y kromozomal

8. mRNA normal Aktif enzim A Doğal gen Normal işlev A Doğal gen Aktif enzim mRNA normal mRNA normal Aktif enzim A Doğal gen Normal işlev a Mutant gen inaktif enzim mRNA anormal mRNA anormal inaktif enzim a mutant gen anormal işlev a mutant gen inaktif enzim mRNA anormal

9. Resesif kalıtımlı hastalıklar ancak homozigotmutant genlerce oluşturulurlar. -Mutant gen heterozigot durumda hastalık yada kusur oluşturuyorsa ilgili hastalık yada kusur dominant kalıtımlı olmaktadır. -bir proteinin oluşması iki tip genin kontrolu altındadır -yapısal ve kontrol genleri -Yapısal genlerde ortaya çıkan bir nokta mutasyonu ilgili proteinin yada polipeptidin yapısında düzensizliğe neden olur, kusurlu protein oluşur (polipeptidin amino asit sırası değişir). -Kontrol genlerindeki mutasyonlar bu genler tarafından oluşturulan polipeptid zincirinin yada proteinin yapılma hızını etkiler.

10. -Yapısal genlerdeki mutasyonlar polipeptid zincirinin yapısını değiştirir enzim kusurlu olur. -proteinlerde dolayısıyla enzimlerde genlerdeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkan değişiklikler bir grup hastalığı meydana getirir -Kalıtsal metabolik hastalıklar genelde otozomal resesif kalıtımlı özelliktedirler -mutant gen homozigot durumda olduğunda -enzim hiç sentezlenmez -enzim sentezlenir fakat kusurlu, aktivitesi azalmıştır -enzim aşırı düzeyde azalır -enzim yeterli düzeyde sentezlenmez -enzimler aktivitelerini değiştirebilirler -kofaktörlerin sentezi bozulur -kofaktörlerin bağlanma yerleri değişebilir

11. Heterozigotlarda ifade edilen bir fenotip dominanttır -dominant veya resesif olan allel değil fenotiptir -allellerheterozigot veya hamozigot oldukları durumda fenotipte bir değişiklik oluşturup oluşturmadıklarına göre dominant veya resesif olarak sınıflandırılırlar -otozomal dominant hastalıklar homozigotlardaheterozigotlardan daha ağır seyreder. -neden otozomal dominant hastalıklarda normal fenotipe neden olacak bir allel olmasına rağmen etkisini gösteremez?

12. -Normal gen ürünü olmasına rağmen hastalık görülür -genin normal kopyası hastalığı önlemeye gücü yetmez -Normal fizyoloji hastalığın önlenmesinde aktif olan gen ürününün en az %50 sini gerektirir, normal işlev için yeterli güvenlik aralığı yoktur (haploinsuffiency= normal protein aktivitesinin yarısının kaybolması hastalığa neden oluyorsa) -dominant allel ürünü normal allel üzerine etki yapar ve anormal bir protein sentezlettirir (dominant negatif etki) -mutant protein yeni bir özellik kazanarak hücre için toksik hale gelebilir -Genin bir kopyasının disfonksiyonu dominant kalıtılan kansere neden olabilir

13. Artık şu tanımı yapabiliriz -bir normal bir mutantallelin bulunduğu heterozigotlarda normal allelin ürünü işlevin yerine getirilmesi için yeterli ise mutantallel ve ilişkili hastalık resesif olarak adlandırılır -mutantallel normal işlev gören wild-typeallelin varlığından bağımsız olarak hastalığa yol açıyorsa allel ve hastalık dominant olarak adlandırılır Bazı hususlara dikkat etmemiz gerekir -genetik hastalığa sahip olan birçok kişinin benzer şekilde etkilenmiş akrabaları yoktur -tüm genetik hastalıklar konjenital değildir (bazıları ileri dönemde, bazıları tipik yaşta, diğerleri ise değişik yaşlarda başlar)

14. -Genetik ve konjenital terimleri farklıdır, -genetik bozukluk genlerle belirlenir -konjenital doğumda var olan bir durum olup genetik temelli olmayabilir -genetik bozuklukların çoğu prenatal dönemde gelişir hem genetik hem konjenitaldir -dismorfikfenotipler gelişim sırasında oluşur ve doğumda doğum defektleri olarak tanınır -bazı genetik bozukluklar prenatal dönemde ölümcül olabilir

15. OTOZOMAL RESESİF KALITIM -Otozomal resesifler otozomal dominantlardan daha nadirdir -iki mutantallel homolog kromozomlar üzerinde çift doz halinde bulunduğu zaman ortaya çıkar -heterozigotlarda normal gen kopyası mutantalleli telafi eder ve hastalığın görülmesini önleyebilir -homozigotlar anne ve babanın her birinden bir mutantallel almış olmaları gerekir (yeni mutasyon haricinde) -hemen hemen tüm homozigotlar iki heterozigotun evliliğinden doğar (1/4 olasılıkla çocuk homozigotmutant olur)

16. -hasta kişiler aynı hastalık genini taşıyan heterozigotlarla evlendiklerinde doğacak çocuklar ya heterozigot normal yada homozigot hasta olurlar -bu durumda dominant kalıtıma benzerlik gösterir, resesif kalıtıma quassi dominant kalıtımda denir -hastalık genelde heterozigotlarıneviliğinden doğan çocuklarda görüldüğü için gen homozigot duruma geçmeden kuşaklar boyu taşınabilir -otozomal resesif hastalıklar hasta kişilerin ataları yada akrabalarında genellikle ortaya çıkmaz

17. -hem annenin hem babanın aynı lokustamutantallel taşıyıcıları olma şansı ikisinin akraba olma durumunda artar -her ikisidemutantalleli tek bir atadan almış olabilir. Bu duruma akrabalık denir -otozomal resesif hastalığı olan çocukların büyük olasılıkla anne ve babaları akrabadır. -akrabalık bulunması otozomal resesif kalıtım için kanıt olmasada kuvvetli bir etkendir

21. -fakat akrabalık otozomal resesif hastalıklar için en sık açıklama değildir -bazı nadir resesif genlerin sıklığı genel toplumdan farklı olduğu küçük gruplar vardır -bu gruplar coğrafik, din, dil ile ayrılmış olabilirler -akraba olmamakla birlikte resesif bir taşıyıcı ile evlenme riskleri oldukça yüksektir -Kuzey AmerikadakiAşkenazi Yahudileri arasında Tay-Sach hastalığının geni çok sıktır (çocuk yaklaşık 6 aylık olduğunda gelişen nörolojik dejeneratif bozukluktur, körlük gelişir, zihni ve fiziki gerileme, erken çocuklukta ölümcüldür) -Aşkenazi Yahudilerinde görülmesi 1/3600 dir(normalde 1/360000). Bunlar akraba değillerdir.

22. Etnik farklılıklar gösteren otozomal resesif hastalıklar Beta-talassemi (akdenizliler, taylandlılar ….) Orak hücre anemisi (Amerika ve afrika zencileri, orta doğu toplumları …..) Tay-sachs hastalığı (Aşkenaziyahudileri) Kistikfibrozis (Beyaz ırk) Albinizm (Hopi yerlileri) -bazı otozomal resesif hastalıklar cinsiyetten etkilenir (sıklıkları farklıdır)

23. Yaygın olarak görülen ve klinik açıdan önemli otozomal resesif hastalıklar -kistikfibrozis -konjenital sağırlık -fenilketonüri -spinalmusküleratrofi gibi 1730 dan fazla otozomal resesif hastalık tespit edilmiştir.

24. -EpidermodysplasiaVerruciformis, nadir görülen otozomal resesif gen hastalığı derinin insan papilloma virüsüne karşı gösterdiği aşırı hassasiyetle kendini göstermektedir (Ağaç adam, Dede Koswara)

25. -Otozomal resesif kalıtımın özellikleri -hastalık genellikle tek bir kuşakta görülür. Probandın kardeş ve çocuklarının dışındaki akrabaları normaldir -kuşak atlar yatay kalıtımlıdır -çoğunda erkek ve dişiler eşit etkilenir -etkilenmiş çocuğun anne ve babaları taşıyıcıdır -akraba evlilikleri hastalık riskini artırır -etnik ve cinsiyet farklılıkları görülür

26. OTOZOMAL DOMİNANT KALITIM -otozomal dominant gen diğer allelin durumuna bağlı olmaksızın bulunduğu her kişide kendine özgü etki oluşturur -hasta yada etkilenmiş kişinin bir hasta anne yada babası vardır -eğer eşlerden biri normal, diğeri heterozigot ise hasta kişinin çocuklarının yarısı mutant geni alacak ve hastalığı taşıyacaktır -bilinen 6000 den fazla mendelyenfenotipin yarıdan fazlası otozomal dominant özelliklidir -belirli coğrafik bölgelerde insidansı yüksektir (ailesel hiperkolesterolemiavrupalı veya japonlarda 1/500 dür)

27. -myotonikdistrofi kuzey amerikanın bazı kısımlarında 1/1000 den daha sık görülür -kuzey avrupa kökenli toplumlarda huntington hastalığı, nörofibromatozis ve polikistik böbrek hastalığı 1/2500-3000 görülür -tek başlarına daha nadirken çok fazla sayıda oldukları için toplumda insidansları yüksektir -aile içinde aktarılabilirler, tamamen soyda problem olabilirler

28. Hasta normal Dddd Gametler D d d Çocuklar Dddd Hasta (1/2) sağlam (1/2)

29. Hasta Hasta DdDd Gametler D d D d Çocuklar: Dd, Dd, DD, dd Heterozigot Hasta (1/2) Homozigot hasta (1/4) homozigot sağlam (1/4)

30. -

31. -otozomal dominant hastalıkların ağırlığı genellikle hastadan hastaya değişir (ekspressivite) -Kimi hastalık belirtileri tamamen ortadan kalkar (penetrans yokluğu) -hastalık kuşak atlamaz -bazı durumlarda bu kural geçersizdir -hastanın biyolojik babası yasal babası olmayabilir -hastanın anne yada babasında hastalığı oluşturan genin penetransı tam olmayabilir -hastalık otozomal dominant bir hastalığı taklit ediyor olabilir -yeni mutasyonla ilk defa çıkmıştır -hastanın anne yada babasının gonadlarında mutasyon meydana gelmiş olabilir

32. -otozomal dominant özelliklerin sayısı 4400 den fazladır. -otozomal dominant hastalıklar Ailesel hiperkolesterolemi (1/500) Huntingtonkoresi (0,5/1000) Nörofibromatöz (0,4/1000) Miyotonikdistrofi (0,2/1000) Dominant körlük (0,1/1000) Polipozis koli (0,1/1000)

33. -Resesif hastalıklarda defektli bir enzim varken dominant hastalıkların çoğunda yapısal yada reseptör proteinlerde değişme görülür -polipozis koli gibi bazı hastalıklarda kişi mutant geni taşımasına karşın normal fenotip gösterebilir (penetrans yokluğu) Otozomal dominant kalıtımın özellikleri -Hastalık kuşak atlamaz dikey kalıtımlıdır -hasta kişinin ya annesi ya babası veya ikisi de hastadır -hastalık kız ve erkeklerde aynı oranda gözükür -ilgili genin penetransı tam olmazsa hastalık kuşak atlıyor gibi görülür

34. İhsan OKUR, A. Mustafa YILDIRIM, Rüştü KÖSE, Doğuştan Yarık El ve Ayak: Literatürün Gözden Geçirilmesi ve İki Olgu SunumuM., Fırat Tıp Dergisi 2004, Cilt 9, Sayı 1, Sayfa(lar) 23-27

35. X KROMOZOMAL KALITIM -Erkeklerde X ten tek bir kopya vardır -erkekteki tek bir allelin ürünü dişideki bir çift allelin ürününe eşittir

36. X KROMOZOMAL RESESİF KALITIM -Kadınlarda iki X kromozomu olduğundan resesif etkili mutant gen ya homozigot yada heterozigot olacaktır -erkekte tek X kromozomu vardır, gen ister resesif ister dominant olsun erkekte kendini gösterir

37. X Kromozomal resesif hastalık örnekleri Kırmızı yeşil renk körlüğü (800/10000 erkek) Fragile X sendromu (5/10000 erkek) Duchennemüskülerdistrofi (3/10000 erkek) Hemofili A (Faktör VIII) (2/10000 erkek) Hemofili B (Faktör IX) (0,3/10000 erkek) X kromozomal resesif hastalıkların sayısı 350 den fazladır -etnik gruplara göre farklılık gösterir -renkkörlüğü eskimolarda çok seyrek rastlanır

39. Hemofili Renk körlüğü XX = Normal dişi H H XX = Taşıyıcı dişi H h XX =Hemofili dişi h h XY = Normal erkek H XY = Hemofili erkek h

40. X X X X X C C c c c X C Kırmızı/yeşil renkkörlüğü • Değişik tipte renkkörlüğü vardır. X’e bağlı resesif gen tarafından meydana gelir.Retinada bulunan çubuk hücrelerinin gelişimi olumsuz yönde etkilenir. Yeşil ile kırmızı renkler biribirinden ayırt edilemez =Normal görüşlü dişi = Taşıyıcı dişi = Renkkörü dişi

41. Y X X Y C c = Normal erkek = Renkkörü erkek

42. X X X Y X Y XY Y c c c c c X X X X C C C c X c XX C c

43. Y Y XY Y X X X X c c c c c X X X X C C C c X c XX C c Taşıyıcı dişi Renkkörü dişi Normal erkek Renkörü erkek

44. X’bağlı resesif kalıtım -Hastalık hemen daima erkeklerde görülür -hastalık babadan oğula geçmez -etkilenmiş gen babadan tüm kızlarına aktarılır -gen taşıyıcı dişiler aracılığıyla aktarılır

45. Xe bağlı dominant kalıtım -X e bağlı bir fenotip eğer heterozigotlarda düzenli olarak ekspresse ediliyorsa dominant olarak tanımlanır -hastalık her iki cinsiyette de görülür -hem anne hem de baba hastalığı çocuklarına aktarır -baba oğullarına X kromozomu veremeyeceği için erkek çocuklar normal olacaktır -hastalık kızlarda daha sık görülür -X kromozomal dominant hastalık sayısı azdır -hastalık erkekten erkeğe geçmez -D vitaminine dirençli raşitizm, Rett sendromu (nörolojik rahatsızlık)

47. Y kromozomuna bağlı genler -Y kromozomunun X kromozomuyla homolog olmayan kısmında bulunan genlerdir -babadan oğula geçerler -dişilerde görülmezler -Y kromozomunun gerçek görevi üretkenliği sağlamaktır -yapışık ayak parmakları (ikinci ve üçüncü ayak parmakları arası) -balık pulluluk (Ichthyosis hystrix) -kulak kılları

49. Kalıtımın Atipik Şekilleri -mendel kalıtımından sapmalardır -Genomikimprinting -anneden kalıtılanallel ile babadan kalıtılanallel gen ifadesindeki farklılıklar genomikimprinting ten kaynaklanır -İmprinting kromatinde DNA dizisi değişik değildir fakat genin ifadesini etkileyen bir durumdur -gen inaktivasyonudur -Prader-Willi ve Angelman sendromu

50. üniparenteraldizomi -bir çiftteki kromozomun iki üyesinin tümünün veya bir parçasının anne veya babanın sadece birinden kalıtıldığı durumdur -diğer parental üyenin katkısı bulunmaz Mozaisizm -Bir bireyde ya da dokuda genetik olarak farklı en az iki ayrı hücre dizisinin varlığı olmasıdır -prenatal veya postnatal dönemdeki mutasyonlar orijinal zigottan faklı hücre klonları oluşmasına yol açabilir Mitokondriyal kalıtım -mtDNA 16,5 kb büyüklüğünde dairesel bir DNA dır