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第十八章 新药研究概论 Outline of Drug Research

第十八章 新药研究概论 Outline of Drug Research. 新药研究概论. 引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization. Introduction. 新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound. New Drugs.

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第十八章 新药研究概论 Outline of Drug Research

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Presentation Transcript

  1. 第十八章 新药研究概论Outline of Drug Research

  2. 新药研究概论 • 引言 Introduction • 先导化合物的产生 Lead discovery • 先导化合物的优化 Lead optimization

  3. Introduction • 新药研发R&D of New Drugs • 新药 • 新药研发过程 • 新药研发涉及学科 • 新药研发特点 • 药物分子设计 Molecular Drug Design • 概念及内容 • 先导化合物 Lead Compound

  4. New Drugs • 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法） • 新化学实体 NCE new chemical entities • 首次成为药品的新化学结构

  5. 新药研发过程 1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 NCE 2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug） • 西药临床前22项（新药证书，25项） • 中药临床前19项（新药证书，22项）

  6. 新药研发过程 3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） • Phase I: 20－30例健康受试者 • Phase II: 不少于100例典型患者 • Phase III: 不少于300例患者 4、上市后研究，临床药理 一类试生产期，Phase IV: >2000例

  7. 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学 新药研发是一项系统工程，涉及多个学科

  8. 新药研发特点 • 投资高 • 周期长 • 风险高 • 利润高 • 竞争激烈

  9. Introduction • 新药研发R&D of New Drugs • 新药 • 新药研发过程 • 新药研发涉及学科 • 新药研发特点 • 药物分子设计 Molecular Drug Design • 概念及内容 • 先导化合物 Lead Compound

  10. 药物作用的三个重要相 给药剂量 药剂相 剂型崩解药物溶出 可被吸收的药物 药物利用度 药代动力相 吸收、分布、代谢、排泄 可产生作用的药物 生物利用度 药效相 药物与靶点相互作用 效应

  11. Molecular drug design • 药物的基本属性（安全性、有效性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定 • 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段 • 通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。

  12. Molecular drug design • 药物设计大致阶段 • 生物靶点的选择 • 检测系统的确定 • 先导化合物的发现 • 先导化合物的优化

  13. Molecular drug design • 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行 基因组 生物信息学 数学 统计学 分子生物学 结构生物学 药物化学 有机药物化学 药物设计学 计算机科学 计算化学 分子药理学 一般药理学

  14. Introduction • 新药研发R&D of New Drugs • 新药 • 新药研发过程 • 新药研发涉及学科 • 新药研发特点 • 药物分子设计 Molecular Drug Design • 概念及内容 • 先导化合物 Lead Compound

  15. 先导化合物Lead compound 又称原型物（Prototype），简称先导物（Lead），是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。

  16. Lead compounds • A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.

  17. 新药研究概论 • 引言 Introduction • 先导化合物的产生 Lead discovery • 先导化合物的优化 Lead optimization

  18. Lead discovery • 天然生物活性物质 • 以生物化学为基础发现先导物 • 基于临床副作用观察产生先导物 • 基于生物转化发现先导物 • 药物合成的中间体作为先导物 • 组合化学的方法产生先导物 • 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 • 反义核苷酸 • 幸运及筛选发现的先导物

  19. 天然生物活性物质作为先导物 • 天然生物活性物质来源广泛 • 植物 • 动物 • 微生物 • 海洋生物 • 矿物

  20. 天然生物活性物质作为先导物 • 天然生物活性物质的特点 • 新颖的结构类型（分子多样性） • 独特的药理活性 • 资源有限及地域性差异 • 有效成分含量很低 • 大多数结构复杂，作用强度不同

  21. 天然生物活性物质作为先导物 • 青蒿素 生物利用度较低 复发率高 黄花蒿 Artemisia annula 青蒿素 Artemisinin 蒿甲醚 Artemether

  22. 天然生物活性物质作为先导物 • 喜树碱 喜树 Camptotheca acuminata 水溶性较差，毒性大 羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin 拓扑替康 Topotecan

  23. 天然生物活性物质作为先导物 • 紫杉醇 红豆杉 Taxus 紫杉醇 Taxol 紫杉特尔 Taxotere

  24. 天然生物活性物质作为先导物 • 局麻药 南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam 可卡因 Cocaine 普鲁卡因 Procaine

  25. 天然生物活性物质作为先导物 • 抗生素类 微生物培养液 天然抗生素 半合成抗生素

  26. 天然生物活性物质作为先导物 • 他汀类降脂药 桔青霉菌等 Penicillium citrinum 美伐他汀Mevastatin 洛伐他汀 Lovastatin 辛伐他汀Simvastatin 普伐他汀Pravastatin 氟伐他汀 Fluvastatin

  27. 天然生物活性物质作为先导物 • 动物毒素 • 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药 • 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药 • 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物 • 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物

  28. 以生物化学为基础发现先导物-1 • 以生物大分子或复合物为靶点 • 酶：酶抑制剂 • 受体：激动剂、拮抗剂 • 离子通道：阻断剂、开放剂 • 核酸：反义药物 • 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发 • 基于生物大分子结构或作用机理 Structure-based or mechanism-based drug design

  29. 从内源性活性物质发现先导物5－羟色胺受体激动剂从内源性活性物质发现先导物5－羟色胺受体激动剂 脑内5-HT水平降低会引起偏头痛 变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性 5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛

  30. COX抑制剂 • 吲哚美辛类非甾体抗炎药 COX抑制剂，胃肠副作用 与花生四烯酸构象比较 建立COX活性部位模型

  31. COX抑制剂 • 吲哚美辛类非甾体抗炎药

  32. 从酶作用发现先导物ACE抑制剂 • ACE的功能 • 将Angiotensin I 从羧基端水解掉二肽，活化成Angiotensin II • 将Bradykinin 从羧基端水解掉二肽失活 • 天然ACE底物及一些肽类天然 ACE抑制剂 • 每克分子ACE含有一克原子Zn++

  33. Hypothetical active site of carboxypeptidase A

  34. Hypothetical binding of inhibitors to ACE

  35. ACE抑制剂 ACE的功能 羧肽酶A的作用模式 肽类抑制剂的结合模式 羧烷基脯氨酸 卡托普利 依那普利等

  36. 由受体结构特点设计活性化合物

  37. 作用于同一受体的药物活性构象分析 伸展型构象 平面伸展型构象

  38. 以受体的天然配体为起点IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂以受体的天然配体为起点IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂 • 血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。 • 被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。 • 蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。 • 含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。

  39. IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂 RGD Sibrofiban Lamifiban

  40. H2受体拮抗剂类抗溃疡药 • 选定靶点－组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物 • 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃 • 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化

  41. H2受体拮抗剂类抗溃疡药

  42. H2受体拮抗剂类抗溃疡药

  43. H2受体拮抗剂类抗溃疡药

  44. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 • 合理药物设计 Rational drug design 合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法 • Structure-based drug design • Mechanism-based drug design

  45. Structure-based drug design • 了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提 • 大分子与小分子的结合模式是基础 • 多种方法并用 • 数据库搜寻 • 分子碎片连接 • 从头构建

  46. Interactions between enzyme and substrate peptide

  47. Complex of HIV protease and its inhibitor

  48. Peptidomimetic HIV protease inhibitors 8.5-12.0 Å P1 P1’ 3.5-6.5 Å 3.5-6.5 Å H-bond donor/acceptor

  49. HIV protease inhibitors

  50. HIV protease inhibitors Interactions between enzyme and inhibitors

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