Propiedades de la Memantina y mecanismo de acción

1. Propiedades de la Memantina y mecanismo de acción

2. Fórmula estructural de la Memantina NH3+ CH3 H3C 1-amino-3,5-dimetil-adamantano

3. La Memantina es un antagonista del canal del receptor de NMDA Unión de (³H)-MK-801 a homogenizados de corteza humana postmortem 100 80 60 40 20 0 Memantina Ki = 0.54 ± 0.04 µM MK-801 Ki = 0.0012 ± 0.00015 µM % de unión específica (3H)-MK-801 0.01 0.1 1 10 100 Concentración (µM) Kornhuber et al., Eur J Pharmacol 1989

4. La cinética del bloqueo del receptor de NMDA es intermedia entre el Mg2+ y MK-801 Memantina Mg2+ MK-801 El Mg2+ muestra un bloqueo muy rápido de los receptores de NMDA (+)MK-801 muestra un bloqueo muy lento de los receptores de NMDA La Memantina muestra un bloqueo rápido de los receptores de NMDA y también un desbloqueo rápido y también un desbloqueo lento y también un desbloqueo relativamente rápido Los picos representan respuestas a la aplicación de NMDA tiempo Parsons et al., Neuropharmacology 1993

5. Dependencia moderada del voltaje de la Memantina La dependencia del voltaje de la Memantina es intermedia entre la del Mg2+ y la de MK-801 100 80 60 40 20 0 Memantina Mg2+ MK-801 % Respuesta de Control Condición de reposo Activación patológica Transmisión sináptica fisiológica Incremento en el potencial de membrana Parsons et al., Neuropharmacology 1993

6. Propiedades de la Memantina Ca2+ Ca2+ Ca2+ Condición de reposo (- 70mV) Condición patológica (- 50mV) Neurotransmisión sináptica fisiológica (- 20mV) Magnesio Memantina MK-801, PCP Parsons et al., Neuropharmacolgy 1999 (mod. de Kornhuber)

7. Axura: Mecanismo de acción GLUTAMATO Presináptica: Señal neuronal • El glutamato transmite la señal a través del receptor de NMDA Postsináptica: Señal detectada Situación normal • Reciclaje del glutamato en la célula neuroglial

8. Axura: Mecanismo de acción ß-Amiloide GLUTAMATO • El β-Amiloide inhibe el reciclaje del glutamato Postsináptica: Inhibición de la detección de la señal Enfermedad de Alzheimer Presináptica: Señal neuronal • El exceso de glutamato enmascara la transmisión de la señal

9. AXURA: Mecanismo de acción ß-Amiloide GLUTAMATO Postsináptica: Estabilización de la detección de la señal • AXURA bloquea el efecto del exceso de glutamato Tratamiento con AXURA Presináptica: Señal neuronal • Restauración de la transmisión fisiológica de la señal

10. Memantina: Mecanismo de acción GLUTAMATO Presináptica: Señal neuronal • El glutamato transmite la señal a través del receptor de NMDA Postsináptica: Señal detectada Situación normal • Reciclaje del glutamato en la célula neuroglial

11. Memantina: Mecanismo de acción ß-Amiloide GLUTAMATO • El β-Amiloide inhibe el reciclaje del glutamato Postsináptica: Inhibición de la detección de la señal Enfermedad de Alzheimer Presináptica: Señal neuronal • El exceso de glutamato enmascara la transmisión de la señal

12. Memantina: Mecanismo de acción ß-Amiloide Memantina GLUTAMATO Postsináptica: Estabilización de la detección de la señal • La memantina bloquea el efecto del exceso de glutamato Tratamiento con Memantina Presináptica: Señal neuronal • Restauración de la transmisión fisiológica de la señal

13. AXURA: Mecanismo de acción GLUTAMATO Postsináptica: Señal detectada Presináptica: Señal neuronal Glutamato como transmisor de la señal Situación normal

14. AXURA: Mecanismo de acción Exceso de glutamato GLUTAMATO Postsináptica: Inhibición de la detección de la señal Presináptica: Señal neuronal El exceso de glutamato enmascara la señal Enfermedad de Alzheimer

15. AXURA: Mecanismo de acción Exceso de glutamato Excess glutamate GLUTAMATO Postsináptica: Estabilización de la detección de la señal Presináptica: Señal neuronal • AXURA bloquea el efecto del exceso de glutamato Tratamiento con AXURA • Restauración de la transmisión fisiológica de la señal

16. Memantina: Mecanismo de acción GLUTAMATO Postsináptica: Señal detectada Presináptica: Señal neuronal Glutamato como transmisor de la señal Situación normal

17. Memantina: Mecanismo de acción Exceso de glutamato GLUTAMATO Postsináptica: Inhibición de la detección de la señal Presináptica: Señal neuronal El exceso de glutamato enmascara la señal Enfermedad de Alzheimer

18. Memantina: Mecanismo de acción Exceso de glutamato Memantine GLUTAMATO Postsináptica: Estabilización de la detección de la señal Presináptica: Señal neuronal • La memantina bloque el efecto del exceso de glutamato Tratamiento con Memantina Excess glutamate • Restauración de la transmisión fisiológica de la señal

19. El tratamiento con Memantina no puede reemplazarse con magnesio Razones farmacocinéticas: • El Mg2+: es muy poco absorbido a partir del tracto gastrointestinal (Fawcett et al., 1999) • El Mg2+: difícilmente atraviesa la barrera hemato-encefálica (Hallak, 1998) • Se requieren altas dosis parenterales lo cual puede llevar a eventos adversos potencialmente mortales debidos ahipermagnesiemia(reviewed by Fung et al., 1995) Razones farmacodinámicas: • Se espera que el Mg2+ debido a su alta dependencia del voltaje tenga menos capacidad de bloquear el ruido de fondo constante • La interacción potencial del Mg2+ con el sistema colinérgico central puede llevar el deterioro de la neurotransmisión colinérgica(Fung et al., 1995; Ladner y Lee, 1999) • Empeoramiento del déficit colinérgico en los pacientes con AD