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FREE LIGHT CHAINS KILLS TO HENRY BENCE JONES

FREE LIGHT CHAINS KILLS TO HENRY BENCE JONES. LAS CADENAS LIGERAS LIBRES SÉRICAS … ¿ ACABARÁN CON LA PROTEINURIA BENCE JONES ?. PRODUCCIÓN MONOCLONAL. ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS. Kappa. Superficie Expuesta. Superficie Oculta. Zona de. reconocimiento.

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  1. FREE LIGHT CHAINS KILLS TO HENRY BENCE JONES

  2. LAS CADENAS LIGERAS LIBRES SÉRICAS … ¿ ACABARÁN CON LA PROTEINURIA BENCE JONES ?

  3. PRODUCCIÓN MONOCLONAL

  4. ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS Kappa Superficie Expuesta Superficie Oculta Zona de reconocimiento de antígenos Lambda Cadenas Pesadas carbohidrato Cadenas ligeras

  5. PRODUCCIÓN DE INMUNOGLOBULINAS Lambda (1/3) Kappa (2/3)

  6. Incidencia Distribución por edad 50-70 años  1 % >70 años  3 % < 40 años  2 %40-50 años  15 % > 50 años  83 % 5 años  6 %10 años  17 %20 años  30 % Evolución PATOLOGÍAS CON PRODUCCIÓN MONOCLONAL DE INMUNOGLOBULINAS AmiloidosisM. Waldenström (M) M. OsteoscleróticoPlasmocitomas, Linfomas, LLC, … M.M. de Ig intactas (G, A, D, E)M.M. de Cadenas LigerasM.M. No SecretorM.M. Quiescente Secundarias a patologías infecciosas y autoinmunes, principalmente

  7. DIAGNÓSTICO DE GMM 1. Lesiones Osteolíticas 2. % Células Plasmáticas en Médula Ósea 3. Componente Monoclonal Sérico y/o Urinario (¿ MT ideal ?)

  8. Metodología Resultado Parámetro Muestra TÉNICAS DE VALORACIÓN DE COMPONENTES MONOCLONALES COMPONENTE MONOCLONAL (Ej.): IgG – Kappa 2500 mg/dL 25 g/L NEFELOMETRÍA Cuantitativa Ig. Intactask l Totales (k/l)k l Libres (k/l) Suero y OrinaSuero y Orina Orina Suero y Cuantitativa (asociada a medición de PT) Componente Monoclonal Suero y Orina ELECTROFORESIS *(Agarosa o CZE) INMUNO- * ELECTROFORESIS(Agarosa o CZE) Cualitativa Componente Monoclonal Suero y Orina

  9. PATOLOGÍAS MAL RESUELTAS PROBLEMAS 1. No todos los Componentes Monoclonales son detectables: - Mieloma Múltiple de Cadenas Ligeras (Bence-Jones) - Mieloma Múltiple No Secretor - Amiloidosis 2. No todos los CM son correctamente cuantificados: - Componentes pequeños y/o ocultos (tanto GMM, como MGUS) SOLUCIÓN ¿ Detección de Proteinuria de Bence-Jones ? *: - Cribado (k/l en orina, totales o libres) - Confirmación (IFE en orina) - Confirmación (IFE en orina) - Cuantificación (EF en orina con Proteínas totales en orina)

  10. DIFICULTADES CON LA PROTEINURIA DE BENCE-JONES PROBLEMAS 1. FALTA DE ESTANDARIZACIÓN DE RESULTADOS: • Correcta identificación  IFEo • Incorrecta cuantificación  EFo ó Nefelometría (Química Clínica 2003; 22:392-4)(totales o libres) • ¿ Cómo interpretar y utilizar los resultados ? 2. PROBLEMAS TECNOLÓGICOS (Múltiples métodos): - COMPLEJO y CARO  Tanto en material como en tiempo. SOLUCIÓN ¿ Detección de Cadenas Ligeras Libres en Suero ?

  11. CADENAS LIGERAS LIBRES EN SUERO:FISIOLOGÍA 1. PRODUCCIÓN: En células plasmáticas sanas siempre se produce un exceso de cadenas ligeras respecto a las pesadas, en la formación de las inmunoglobulinas  500 mg/día. 2. ELIMINACIÓN: Es renal. Filtran por el glomérulo (pequeño tamaño) y se reabsorben en el túbulo proximal casi totalmente (sistema de reabsorción para proteínas pequeñas  10-30 g/día), por lo que solo se excretan en condiciones normales  5–10 mg/día.

  12. CADENAS LIGERAS LIBRES EN SUERO:PATOLOGÍA > • FALLO RENAL: Cuando la cantidad de proteínas es muy elevada o el túbulo proximal esta dañado, las cadenas ligeras libres se unen a la proteína Tamm-Horsfall en el asa de Henle para formar cilindros, los cuales causaran lanefropatía:La cantidad de cadenas ligeras libre en orina será superior. Suero Orina

  13. CADENAS LIGERAS LIBRES EN SUERO:TECNOLOGÍA Superficie Expuesta Superficie Expuesta Superficie Oculta Diana del anticuerpo Zona de reconocimiento de antígenos Cadenas Pesadas carbohidrato Cadenas ligeras ANTICUERPOS POLICLONALES ALTAMENTE ESPECÍFICOS: DETERMINACIÓN CUANTITATIVA: - Nefelométrica (Beckman, Dade…) ó Turbidimétrica (Roche, Olympus…) - Valoración en base al intervalo de referencia, al cociente k/l y a un normograma informatizado.

  14. Rango Normal k/l (0,26-1,65) 100000 10000 Sueros normales Sensibilidad SPE MM CLk MM CL l 1000 Amiloidosis Sensibilidad IFE MM No Secretor 100 l (mg/L) 10 1 0.1 0.1 1 10 100 1000 10000 100000 k (mg/L) PATOLOGÍAS CON COMPONENTES MONOCLONALES NO DETECTADOS

  15. PATOLOGÍAS CON COMPONENTES MONOCLONALES NO DETECTADOS AMILOIDOSIS y EDCL: Brit J Haematol 2003; 122: 78-84 Am J Clin Pathol 2003; 119: 274-78 Brit J Haematol 2004; 125: 681-700 (GPC Amiloidosis: 685 y 687) Clin Chem 2005; 51: 878-81: 110 casos de AL EnsayoSensibilidadk/ls libres ……………………………… 91 % IFEs ……………………………………………………………………..…………. 69 %IFEo ….………………………….… 83 %k/lslibres + IFEo ……………. 91 %IFEs + IFEo ………………….... 95 % k/ls libres + IFEs + IFEo ó k/lslibres + IFEs ………...... 99 % MIELOMA MÚLTIPLE DE CADENAS LIGERAS: Clin Chem 2002; 48: 655-7 (mayor sensibilidad  detección precoz) Lancet 2003; 361: 489-91 MIELOMA MÚLTIPLE NO SECRETOR: Blood 2001; 97: 2900-2(detecta 2/3 de los no diagnosticados) Clin Chem 2005; 51: 878-81:

  16. OTRAS PATOLOGÍAS MONOCLONALES ¿ ? SEGUIMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE DE IGs INTACTAS: 1. Su concentración se relaciona con el estado del mieloma  Mejor correlación, que el CM de Ig intacta, con % CP en MO. 2. Su concentración se relaciona con la nefrotoxicidad y es útil para evaluar el tipo de diálisis a utilizar. 3. Pueden identificar enfermedad residual  Mayor sensibilidad que EF o IF. 4. Pueden identificar precozmente una recaída  En recaídas rápidas, en cambio de tipo de MM desde Igs intactas a CLL solo (2-5%)... 5. Pueden identificar precozmente una respuesta al tratamiento  Menor t1/2. MIELOMA MÚLTIPLE QUIESCENTE (SMOULDERING) J Clin Oncol 2002; 20: 1625-34 (Factor pronóstico de evolución) Blood 2004; 104(11): 4880 (Factor pronóstico de evolución)

  17. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA MIELOMA MÚLTIPLE International Myeloma Working Group 1 / Foundation 2 Br J Haematol 2003; 121:749-757 1 Haematol J 2003; 4:3779-98 2 Clin Oncol 2005;23:3412-3420 Presencia de células plasmáticas clonalesen MO y/o plasmocitoma documentado + (en ausencia de CM, un cociente anormal de cadenas ligeras libres en suero, substituye y satisface este criterio) Presencia de CM en suero y/u orina + Lesiones líticas óseas y/o Ca > 11,5 mg/dL y/o Crea > 2 mg/dL y/o Hb < 10 g/dL

  18. CRITERIOS INTERNACIONALES UNIFORMIZADOS DE RESPUESTA AL MIELOMA MÚLTIPLE (International Myeloma Working Group)Leukemia 2006 (Septiembre); 20: 1467-73 CATEGORÍAS DE RESPUESTA(Tabla 5): Respuesta completa estricta Cociente k/ls normal + ausencia de CP clonales en MORespuesta completa  …Respuesta parcial muy buena …Respuesta parcial > 50% disminución entre la diferencia entre k vs. l (si el CM no es “medible”  Tabla 4: CM sérico < 1000 mg/dL ó CM orina < 200 mg/24h) CATEGORÍAS DE RECAIDA(Tabla 6): Recaída Clínica  …Recaída desde Remisión Completa …Enfermedad progresiva > 10 mg/dL de disminución entre la diferencia entre k vs. l (si el CM no es “medible”). NECESIDADES PARA DESARROLLAR ESTOS CRITERIOS(Tabla 1): Incorporar ensayos de cadenas ligeras libres séricas.

  19. Cocientenormal FLC (K/L 0.26-1.65) Cociente anormal FLC (K/L <0.26 or > 1.65) Riesgo relativo de Progresión AMILOIDOSIS y EDCL: Blood 2005; 106: 812-817 Lambda Kappa Normal 0 10 20 30 40 50 60 0.5 1.0 5 10 50 500 Porcentaje de Progresión 0.01 0.10 0.26 1.0 1.65 10 100 0 5 10 15 20 25 30 Cociente Cadenas Ligeras Libres Séricas Años GAMMAPATÍAS MONOCLONALES DE SIGNIFICADO INCIERTO (MGUS) N Engl J Med 2006; 355: 2765-70  “Práctica Clínica” (Revisión) Blood 2005; 106: 812-817 1148 pacientes. Sueros congelados en el primer mes tras su diagnóstico (entre 1960-1994).

  20. Riesgo Relativo IgG < 1500 mg/dL k/ls normal 1,0k/ls anormal 7,4 No IgG ó >1500 mg/dL k/ls normal 1,0k/ls anormal 2,2 No IgG >1500 mg/dL k/ls normal 1,0k/ls anormal 1,5 Factores de riesgo para la evolución de MGUS a GMM: CM > 1500 mg/dL; No IgG; Edad GAMMAPATÍAS MONOCLONALES DE SIGNIFICADO INCIERTO (MGUS) Blood 2005; 106: 812-817 0.26 > k/ls > 1,65 Modelo de estratificación de riesgo para MGUS: 1. RIESGO BAJO (40%)  IgG; < 1500 mg/dL; 0.26 > k/ls > 1,65 2. RIESGO BAJO-IMTERMEDIO 1 factor anómalo. 3. RIESGO ALTO-INTERMEDIO 2 factores anómalos. 4. RIESGO ALTO 3 factores anómalos Monitorizar solo si síntomas Edad

  21. COSTE en Proteinuria de BENCE-JONES Cadenas Ligeras Totales en orina 8 € Proteinograma en orina  5 € Inmunosustracción en orina  66 € Cadenas Ligeras Libres en orina  50 € Cadenas Ligeras Libres en suero  21 €(Clin Chem 2006; 52:1743-8)

  22. CONCLUSIONES • RECOMENDACIONES INTERNACIONALES (GPC): • 1. DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO en patologías de CM NO DETECTABLE por EF o IF: • AMILOIDOSIS, ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE CADENAS LIGERAS, MIELOMA MÚLTIPLE DE CADENAS LIGERAS, MIELOMA MÚLTIPLE NO SECRETOR. 2. SEGUIMIENTO en MM de CM “NO MEDIBLE”. * LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN: 1. ESTADIAJE Y PRONÓSTICO DE MGUS. 2. PRONÓSTICO DE MM ASINTOMÁTICO. 3. SUBSTITUCIÓN DE LA PROTEINURIA DE BENCE-JONES. 4. MANEJO DEALGUNSO ASPECTOS DEL MM DE Igs INTACTAS.

  23. 24 CONTROLES: 100 % IFE OK DE 3 Aceptables / 7 Satisfactorios / 13 Excelentes 3 2 1 0 -1 -2 -3 01-2005 a 12-2006 CONTROL EXTERNO DE GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

  24. RUEGOS Y PREGUNTAS

  25. CZE - PROTEINOGRAMA Orina Suero

  26. EFs IgG EFo k IgA l IgM INMUNOSUSTRACCIÓN Suero Orina ¿? ¿? ¿?

  27. Kappa Lambda PROTEINURIA DE BENCE JONES + + Cadenas Ligeras en Orina Libres Monoclonales

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