Anal ýza pevných l éčiv

1. Analýza pevných léčiv Jan Čejka jan.cejka@vscht.cz Ústav chemie pevných látek Budova A, místnost P16 ver. 2009.1 http://jcline.info/leciva/

2. Související a návazné předměty • Farmakochemie [N110001] • Registrace léčiv a patentová ochrana [N110025] • Strukturní krystalografie [N108011, 108503] • Chemie a fyzika pevných látek [N108006] • RTG fázová analýza I [108401] • RTG fázová analýza II [108504] • Strukturní analýza [N110006] • Strukturní analýza přírodních látek [N342005]

3. Vývoj nových léčiv modifikace léčiv testy stability Kontrola výroby vstupní materiály intermediáty výstupní kontrola Ochrana spotřebitele (pacienta) duševního vlastnictví výrobce kontrola obchodu Motivace

4. Definice pojmů Léčivo • Zákon o léčivech (č. 79/1997Sb.) definuje léčivé látky a léčivé přípravky, pro které pak používá souhrnný pojem léčiva. • Léčivy se rozumějí léčivé látky nebo jejich směsi anebo léčivé přípravky, které jsou určeny k podání lidem nebo zvířatům, nejde-li o doplňkové látky. • Léčivými látkami se rozumějí jakékoli látky určené k tomu, aby byly součástí léčivého přípravku, které způsobují jeho účinek; tento účinek je zpravidla farmakologický, imunologický nebo spočívá v ovlivnění metabolismu.

5. Novela zákona o léčivech (129/2003 Sb.) nahrazuje definici léčivých látek obecnější definicí, která se vztahuje na léčivé i pomocné látky. • Látkou se rozumí jakákoli látka, bez ohledu na její původ, který může být:a) lidský (např. krev)b) zvířecí (mikroorganismy, části orgánů, sekrety, toxiny, … )c) rostlinný nebo chemický • Léčivým přípravkem se rozumí jakákoli látka nebo kombinace látek určená k léčení nebo předcházení nemocí u lidí nebo zvířat. Za léčivý přípravek se rovněž považuje jakákoli látka nebo kombinace látek, které lze podat lidem nebo zvířatům za účelem stanovení lékařské diagnózy nebo k obnově, úpravě či ovlivnění jejich fyziologických funkcí.

6. Léková forma kompletní forma léčivých přípravků, ve které jsou k předepsané dávce účinné látky přidány pomocné látky, čímž se dosahuje formy léku vhodné k jeho aplikaci, maskuje se nežádoucí vzhled, chuť či pach spojený s podáním léku, oddaluje se nástup účinku léku, prodlužuje se trvání účinku léku apod.; lékovou formou jsou např. tablety (a to různé typy tablet vč. vaginálních, žvýkacích a dalších), tobolky, injekce, masti, čípky, roztoky a řada dalších; jedna účinná látka se může podat v různých lékových formách. Léková forma může významně ovlivnit vlastnosti účinné látky. Každá léková forma, aby splnila svou roli, vyžaduje určitá pravidla při užívání, která jsou uvedena v příbalové informaci a pacient je o nich informován lékařem či lékárníkem. Účinná látka léku základní léčivá látka, která je nositelem vlastních účinků léku; bývá uváděna jako podtitul obchodního názvu léku; lék obvykle obsahuje vedle vlastních účinných látek i pomocné látky zpracované do lékové formy

7. Pomocná látka látky, které umožňují zpracování vlastní účinné látky na léčivý přípravek s charakteristickou lékovou formou a zabezpečují potřebnou stálost a jakost léku, mohou ovlivnit např. uvolňování účinné látky z lékové formy a její vstřebávání, upravují smyslové vjemy apod.; pomocné látky mohou u některých jedinců vyvolávat alergii; obsah pomocných látek je třeba pozorně sledovat i při nutnosti dodržovat určitý typ diety; mezi pomocné látky patří např. stabilizátory, barviva, antioxidanty Stabilizátor pomocná látka, která zajišťuje stálost léku, tzn. schopnost léku zachovat si ve stanovených mezích po určitou dobu a za stanovených podmínek uchovávání určené kvalitativní znaky Barvivo pomocné látky, které slouží k barevné úpravě vzhledu léku a k rozlišení tvarem podobných léků obsahujících různé účinné látky, případně léků s různou koncentrací stejné účinné látky

8. Antioxidanty 1.  pomocné látky, které se přidávají k účinné látce z důvodu její ochrany před znehodnocením vzdušným kyslíkem (antioxidační přísady); 2. látky chránící tkáně těla před poškozením kyslíkovými radikály; antioxidační účinky vykazují některé vitamíny (C, E, betakarotén) či stopové prvky (selen) Potahy chrání obsah před degradací, regulují rychlost uvolňování přípravku nebo určují, ve které části zažívacího traktu se přípravek rozpustí (celulóza, polysacharidy) Rozmělňovače pomocné látky, které expandují nebo se rozpouštějí a umožňují tak rozpad tablety a lepší uvolnění aktivní látky (škrob, celulóza)

9. Plniva vyplňují objem tablety/kapsle; produkt tak dosahuje velikosti vhodné k manipulaci; plniva musí být inertní, kompatibilní, rozpustná, nehygroskopická, levná a chutná (celulóza, manitol, sorbitol) Maziva brání shlukování a nalepování na raznice lisů ve výrobě (mastek, oxid křemičitý) Konzervační látky (antioxidanty, aminokyseliny cystein a methionin, kys. citronová) Sorbenty ochrana přípravku před vlhkostí

10. Farmakokinetika - cesta léčiva v organismu • distribuce • metabolismus • eliminace • průběh koncentrace Farmakodynamika - mechanismus účinku léčiv (způsob vazby v aktivním místě)

11. Instituce a dokumenty SUKL • Státní Úřad pro kontrolu léčivwww.sukl.cz • Český lékopis, aktualizace, www.sukl.cz/cesky-lekopiswww.sukl.cz/prehled-lekopisnych-publikaci_ • Lékopisná komise MZ • registrace léčiv

13. Knihovna VŠCHT

15. 1997

16. Doplněno 2002

17. Doplněno 2002

18. Evropský lékopis (PhEur) www.pheur.org European Pharamacopoeia Výbor veřejného zdraví Rady Evropy Americký lékopis www.usp.org U.S. Pharmacopeia FDA - U.S. Food and Drug Administration www.fda.gov

19. DMF – Drug Master File • látky, které nejsou v PhEur nebo se odlišují čistotou nebo jinou modifikací • údaje o kvalitě účinné látky • Applicant’s part – otevřená část DMF • Restricted part – uzavřená část DMF- detaily výrobního postupu- kontrola kvality- ověření výrobního postupu a vyhodnocení dat

20. EMEA • European Medicines Agency • www.emea.europa.eu • CHMP - Committee for Medicinal Products for Human Use • CVMP - Committee for Medicinal Products for Veterinary Use • COMP - Committee for Orphan Medicinal Products • HMPC - Committee on Herbal Medicinal Products • PDCO - Paediatric Committee • CAT - Committee for Advanced Therapies

21. Duševní vlastnictví • patenty, obchodní známky, autorská práva a obchodní tajemství (know-how) Patenty • návratnost investice do vývoje- vývoj nového léku přes 12 let, více než 500.000.000 $; výběr z tisíců látek, klinické testy 5-10 látek • platnost obvykle 20 let od registrace • 2009 konec platnosti obrovského množství patentů, další boom generických léků

22. Požadavky na patentovatelný vynález • Novost - Evropa – vše uveřejněné- USA – psané ve světě nebo uskutečněné v USA. Neplatí pro uskutečněné ve světě • Vynálezecký krok- vzhledem ke stavu vědomostí • Průmyslová aplikovatelnost

23. Generické léky • kvalitativně i kvantitativně shodný obsah léčivých látek (mohou se však lišit obsahem pomocných látek) • léková forma je obdobná (např. tablety nebo potahované tablety či tobolky) • prokazatelně biologicky ekvivalentní po stránce bezpečnosti a účinnosti, přičemž ekvivalence účinnosti se většinou provádí formou tzv. bioekvivalenční studie • uváděny na farmaceutický trh po uplynutí lhůty ochrany duševního vlastnictví

24. Farmaceutická ekvivalence • stejná účinná látka (nebo látky), velmi podobná nebo stejná léková forma, stejný způsob podávání a shodují se v množství a v koncentraci či obsahu účinné látky. Musí vyhovovat stejným standardům (např. koncentrace, kvalita, čistota a totožnost) • mohou se lišit vetvaru pevné lékové formy, mechanismu uvolňování účinné látky, velikosti balení, smyslové kvality (včetně zbarvení, chuti, konzervačních přísad), exspirační době, a také obsahem informací v příbalové informaci.

25. Alternativní léčivé přípravky • obsahují stejnou léčivou látku, avšak v odlišných solích, esterech nebo komplexech této látky (například doxycyklin ve formě hydrátu nebo hydrochloridu či estradiol ve formě hydrátu nebo esterů, jako jsou valerát, benzoát nebo fenylpropionát). • týž výrobce lišící se lékovou formou a koncentrací. • stejná účinná látka, ale odlišná rychlost uvolňování (např. retardované lékové formy).

26. Terapeutické ekvivalenty • farmaceuticky ekvivalentní přípravky, u nichž je prokázán nebo lze předpokládat stejný klinický účinek a bezpečnostní profil při podávání za podmínek uvedených v příbalových informacích. Biologická dostupnost • rychlost a rozsah absorpce dané účinné látky daného přípravku v systému • rychlost a míra dostupnosti dané účinné látky přípravku v místě působení

27. Bioekvivalentní léčivé přípravky • farmaceuticky ekvivalentní nebo farmaceuticky alternativní přípravky, které při zkoumání za standardních experimentálních podmínek vykazují srovnatelnou biologickou dostupnost

29. Zkušební metody

30. relativní hustota index lomu optická otáčivost viskozita destilační rozmezí teplota varu teplota tání teplota tuhnutí fluorimetrie atomová emisní a absorpční spetrometrie chromatografie – tenkovrstvá, plynová, kapalinová rtg fluorescenční spektrometrie měrná el. vodivost Fyzikální a fyzikálně-chemické metody

31. Zkoušky totožnosti • zkoušky totožnosti iontů a skupin- alkaloidy, barbituráty, aminy, bromidy, arsen, draslík, dusičnany .... • totožnost mastných olejů tenkovrstvou chromatografií- sezamový, olivový, sojový, arašídový, kakaový • pach

32. Limitní zkoušky • amonium, arsen, vápník, halogenidy ... • těžké kovy • zbytková rozpouštědla

33. Stanovení obsahu • číslo kyselosti, esterové, hydroxylové ... • H2O, CO, CO2, NO, NO2, O2v medicinálních plynech ... • hliník, vápník ve vakcínách

34. Biologické zkoušky • zkouška sterility • důkazy cizích virů • zkoušky na specifické mikroorganismy

35. Metody stanovení účinnosti • např. mikrobiologické stanovení účinnosti antibiotik

36. Farmakognostické metody • drogy přírodního původukvěty, kůry, listy, oplodí, natě, kořeny, plody, semena • stanovení silic v rostlinných drogách • zbytky pesticidů

37. Metody farmaceutické technologie • rozpadavost tablet, tobolek, ... • disoluce lékových forem • obsahová stejnoměrnost • pevnost a oděr tablet • klasifikace velikosti částic • kontaminace částicemi (inhal. prášky)

38. Obaly a obalový materiál • měkčené PVC obaly, hadičky pro transfuzi, infuze apod. • polyethylen, polypropylen • silikonový olej • skleněné obaly pro farmaceut. využití • sterilní stříkačky