Familial clustering of cancer: shared susceptibility or genetic causes?

1. Familial clustering of cancer: shared susceptibility or genetic causes? L. Stuppia - Genetica Medica Università “G. D’Annunzio” – Chieti stuppia@unich.it

5. Domande… • L’aggregazione familiare di diversi casi di tumore ha una base genetica ereditaria? • Qual è la utilità di identificare le forme tumorali ereditarie? • Quali problematiche si legano alla esecuzione dei test genetici finalizzati alla identificazione di mutazioni genetiche predisponenti al cancro ereditario?

6. Aggregazione familiare di diverse forme tumorali

7. Segregazione in una famiglia di un tumore ereditario

8. Geni o ambiente?

22. Il carcinoma mammario come modello di cancro ereditario o non ereditario

23. IL CA MAMMARIO E LA GENETICA

24. Caratteristiche delle forme ereditarie • Insorgenza precoce • Frequente associazione di più neoplasie • Presenza di molti membri affetti della famiglia con trasmissione diretta (autosomica dominante ad alta penetranza)

25. BRCA1(17q12)BRCA2 (13q12)

27. Rischio di sviluppare un tumore in portatori di mutazioni di BRCA1/2 BRCA1 • Carcinoma mammario: • 3.2% a 30 anni • 50% a 50 anni • 87% a 70 anni • Carcinoma mammario bil.: • 48% a 50 anni • 65% a 70 anni • Carcinoma Ovarico: • 30% a 60 anni • 44% a 70 anni • BRCA2 • Carcinoma mammario: • - 4.6% a 30 anni • - 46% a 50 anni • 86% a 70 anni • Carcinoma mammario bil.: • - 6% a 70 anni • Carcinoma Ovarico: • <10% a 70 anni

28. I test genetici per le mutazioni di BRCA1 e BRCA nel ca. mammario • Chi dovrebbe sottoporsi? • Soggetti giàaffetti appartenenti a famiglie in cui sia presente una forma evidente di tumore ereditario • Collaterali ancora sani di pazienti affetti già diagnosticati come portatori di mutazione • Quando dovrebbe essere svolto il test? • Solo dopo opportuna consulenza • A che serve sottoporsi al test? • A escludere la presenza di una aumentata suscettibilità • Ad organizzare le possibili forme di profilassi nei portatori di mutazioni

29. Selezione dei pazienti da sottoporre allo screening di mutazioni di BRCA 1 e BRCA2

30. Perché selezionare i pazienti da sottoporre a test genetico per BRCA 1 e BRCA2? • Test estremamente lungo e costoso • Ingiustificato aumento dei livelli di ansia • Bassa detection rate

31. Aggregazione familiare di diverse forme tumorali

32. Segregazione in una famiglia di un tumore ereditario

33. La predisposizione • sitrasmetteanche • attraversoimaschi

37. Criteri di Amsterdam BRCAPro SELEZIONE DEI PAZIENTI • Valutazione della eleggibilità al test. • Valutazione del rischio di essere portatore di una mutazione in uno dei due geni.

38. La selezione dei pazienti: i criteri di Amsterdam • BC in 3 o più casi prima dei 60 anni e/o OC a qualsiasi età in 3 generazioni successive; • 2 casi di BC prima dei 50 anni (o a qualsiasi età se bilaterale) nella prima generazione o nella seconda se la discendenza è paterna. • un caso di BC prima dei 50 anni insieme ad un caso di OC a qualsiasi età di esordio • 2 casi di OC a qualsiasi età di esordio.

39. Selezione dei pazienti: il programma BRCAPro

40. L’analisi molecolare

41. http://www.cancer.gov/newscenter/pressreleases/2010/BRCA1pathwayshttp://www.cancer.gov/newscenter/pressreleases/2010/BRCA1pathways

44. DR: 36,8% in pazienti con CP>10%

45. MLPA technique(Multiple Ligation-dependent Probe Amplification) Denaturation Hybridization Ligation Amplification Electrophoresis

46. DR: 52% in pazienti con CP>50%

47. http://repub.eur.nl/res/aut/12775/

49. Il test genetico per BRCA1 e BRCA2 in soggetti non affetti: problematiche • E’ possibileche le ripercussionipsicologiche derivate dallascopertadi unacondizionedi portatricesianomaggiorideivantaggiper la prevenzionedellamalattiaderivatidallaconoscenza di tale condizione? • Esisteilrischio di unadiscriminazionesocialedeiportatoridi mutazionideigeni BRCA? • Qualicompetenzeprofessionali, oltre a quelle medico-specialistiche, sonorichieste per la gestionee ilsupportodeipazienti a rischio di sviluppareunaforma familiare di tumoremammario?

50. Possibili profilassi nei portatori di mutazioni di BRCA1 o BRCA2 • Aumentata sorveglianza (mammografia, ecografia) • Mastectomia • Scelta dal 32% delle donne a rischio • Riduce il rischio di cancro mammario del 90% • Ooforectomia • Scelta dal 70% delle donne a rischio • Riduce il rischio di cancro ovarico del 90%