1 / 41

Klonális eredet? Korábbi elképzelés

Daganatok áttétképzését gátló génjeink Élő adás előadássorozat 2014. 05.07. Vellainé Takács Krisztina.

sutton
Download Presentation

Klonális eredet? Korábbi elképzelés

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Daganatok áttétképzését gátló génjeinkÉlő adás előadássorozat2014. 05.07.Vellainé Takács Krisztina

  2. A daganatképződés, a daganat fejlődése és terjedése többlépcsős folyamat, amely mutációk, genetikai és sejtbiológiai változások sorozatára vezethető vissza. E változásokon keresztül a daganatsejtek egyre több képességet szereznek, amelyek lehetővé teszik, hogy növekedjenek, majd terjedjenek és áttéteket képezzenek. Klonális eredet? Korábbi elképzelés Ma: ismert, hogy a tumorok többféle sejttípusból állnak

  3. Onkogének és tumorszuppresszor gének jelátvitelben betöltött szerepe ONKOGÉNEK (proto-onkogének) SZUPPRESSZOR GÉNEK Sejtszaporodás (sejtciklus) Genom- stabilitás fenntartása (hibajavítás) Apoptózis serkentés gátlás igen - gátlás serkentés Mutáció tumorokban funkciónyeréssel járó mutációk funkcióvesztéssel járó mutációk

  4. Table 23-3. Some Genetic Abnormalities Detected in Colorectal Cancer Cells Néhány onkogén és tumorszuppresszor gén, amelyek mutációi gyakran előfordulnak különböző tumorokban

  5. Hallmarks of Cancer: a tumorsejtek sajátosságai növekedési szignálok folyamatos fenntartása rezisztencia a sejthalállal szemben növekedést gátló szignálok elkerülése érképzés indukciója invázió és metasztázis aktiválása halhatatlanság Cell (2011) 144:646-674

  6. C D E A VASTAGBÉLRÁK KIALAKULÁSÁNAK GENETIKAI MODELLJE (Vogelstein, 1990) A B Ras mutáció DNA metilálás elvesztése 5 12 APC Hiperproliferatív epitélium Korai adenóma Középső adenóma TP53 17 18 DCC Karcinóma Késői adenóma

  7. A tumorsejtek genetikai állománya instabil

  8. A metasztázistöbblépcsős folyamat eredménye

  9. A metasztázis folyamata

  10. Metasztázisszuppresszorgének (MSGs) • Gátolják a makroszkópikusáttét képződést (in vivo kísérletekben is). • A primer tumorban kifejeződnek, az áttétben viszont nem vagy csökkent mértékben expresszálódnak. • Eltérőek az onkogénektőlés tumorszuppresszor génektől. • A primer tumor növekedésére nincs hatásuk. • A metasztatikus kaszkád különböző lépéseiben hatnak.

  11. Napjainkig több mint 20 MSG-t(metasztázis inhibitor gént) írtak le Horak et al., APMIS 116: 586-601, 2008

  12. E-cadherinexpresszió elvesztése: kulcs az EMT (epiteliális-mesenchymálistranzíció) folyamatához, majd az invázióhoz • A sejt adhéziós kapcsolatok egyik fő komponense az E-cadherin. • Az E-cadherin és az aktin citoszkeleton között a citoplazmatikus sejt adhéziós komplex révén a β-cateninlétesít kapcsolatot. • Metasztázisokban alacsony E-cadherin szint → hiányában a β-catenin felhalmozódik a citoplazmában → abnormális TCF/LEF aktiváció

  13. A β-catenina sejtmagba transzlokálódva, a TCF/LEF transzkripciós faktorral együtt differenciálódási folyamatokat szabályoz. A β-cateninaWnt/Wingless jelátvitel kulcs molekulája

  14. EMT: epiteliális – mesenchymálistranzíció A TGF- β aktivációja a Smad-interacting fehérjéken, a Snail és Slug-on(cink-ujj transzkripciós faktorok) keresztül az E-cadherin repressziójához vezet, ami a β -catenin „kiszabadulásán” és TCF/LEF aktivációján keresztül EMT-hez vezet. A sejtek motilitása fokozódik, mátrix-degradáló enzimek (MMP-k) expresszálódnak, a sejtek rezisztensebbé válnak az apoptózissalszemben.

  15. EMT: epiteliális – mesenchymálistranzíció Lee et al., 2006, J. CellBiol, 172: 973-81.

  16. A primer tumorsejtek bekerülnek véráramba, sorsuk függ attól, hogy expresszálják-e a Kai1 MSG-t → ha van Kai1 marker → interakció DARC receptorral (Duffyantigen receptor forchemokines)→ szenescensjel, a cdk inhibitor p21 fokozott expresszióját eredményezi, így a tumor sejt nem képes az S fázisba belépni → ha nincs Kai1 marker → tumorsejtek osztódnak → metasztázis képzés Kai1 – DARC kapcsolat p53 mutáció  Kai1 down-regulációt okoz: metasztázis előrehaladott állapota Iiizumi et al., 2007 Cancer Res. 67: 1411-4

  17. MKK4: a MAP2K család tagja, aktivációja a JNK/p38 MAPK modulon keresztül apoptózist ill. a sejtciklus leállását eredményezi • MKK4-et ektopikusan kifejező tumorsejtek képtelenek új kolónia formálására  célzott terápia

  18. AzMSG-k a metasztatikus kaszkád különböző folyamataiban hatnak • Az E-cadherinaz elsődleges tumorból való kiszakadás, az invázió kezdeti lépéseiben hat. • A Kai1 a migráló sejtek erekből való kilépését akadályozza meg. • Az MKK4 és az Nm23-H1 pedig a másodlagos tumor növekedést befolyásolják.

  19. Metasztázisszuppresszor gének • Megismerésük lehetőséget ad olyan klinikai markerek fejlesztésére, amelyek kimutatnák a szövettani elváltozásokat és a metasztázisképződését. • Potenciális gyógyszer célpontok a metasztatikustumorsejtekalvó fázisban tartásához. Aguirre-Ghiso J. A. (2007), Nat.Rev. Cancer, 7: 834-46

  20. Caenorhabditis elegans, mint genetikai modell • Előnyei: • Laboratóriumban könnyen fenntartható • Egyszerű anatómia (959 szomatikus sejt, 302 neuron, átlátszó testfal) • Kis testméret (1.2 mm) • Nagyszámú utódnemzedék (250 utód) • Gyors életciklus • Speciális szexuális dimorfizmus: öntermékenyítő hermafroditák és hímek • 7. Invariáns sejtleszármazás

  21. A C. elegans nm23-H1/2 ortológ ndk-1 lf mutációja sterilitást és kitüremkedő vulvafenotípust okoz Fenotípus: sterilitás, vulva fejlődési defekt LGI Masoudi N, …Takács-Vellai K (2013) Development 140, 3486-3495 ATG TAA Takács-Vellai K (2014) J Mol Signal (inpress) 1 600 deléció: ok314 ndk-1(ok314) -523 634

  22. AC. eleganshermafroditák két U-alakúgonádkarral rendelkeznek

  23. Tumorfejlődés aC.eleganscsíravonalában Kirienko et al. (2010) Dev. Dyn. 239:1413–1448

  24. C. elegansmint sejtmigrációs modell: a gonáddisztális csúcsi sejtjeinek (distaltipcells, DTCs) vándorlása A DTC-k speciális vezető sejtek, amelyek a gonád alakját alakítják ki vándorlásuk során.

  25. ndk-1(-) mutánsok DTC migrációja abnormális Wild type ndk-1(ok314) Egy menekítő, transzlációs NDK-1::GFP konstrukció expresszálódik a DTC-kben. DTC gonad arm NDK-1::GFP L4 larva NDK-1::GFP

  26. Az NDK-1 overexpressziója a humán Nm23-H1/2-höz hasonlóan gátolta egy invazívemlőkarcinóma sejtvonal migrációs potenciálját Fancsalszky L. …M. HerakBosnar…Takács-Vellai K., PlosOne 2014, 9(3):e92687

  27. A DTC migráció és az apoptotikus testek bekebelezése analóg folyamatok: közös géneket használnak Wu YC and Horvitz HR, Nature, 1998 Mindkét folyamat membránok átszervezését és a citoszkeleton átalakítását igényli.

  28. S. Brenner, J. Soulston and R.H. Horvitz:Nobel prize in physiology (2003)for defining the genetic pathway of programmed cell death B. Conradt, D. Xue, Wormbook, 2005

  29. Az apoptotikus testek bekebelezésének molekuláris modellje INA-1 According to B. Conradt and D. Xue, Wormbook, 2005

  30. Az ndk-1(-) mutáns embriókban és RNSi-kezelt állatok gonádjában felhalmozódnak az apoptotikus testek NDK-1::GFP ndk-1(RNAi) NDK-1::GFP

  31. Az NDK-1::GFP az apoptotikus testek körül fejeződik ki a gonád tok sejtjeiben I Fancsalszky L….Takács-Vellai K., PlosOne (2014)

  32. vab-3 Pax6 ina-1 -integrin unc-73 Trio ced-7 Abc1 ced-2 CrkII mig-2 RhoG ced-1 Megf10 ced-5 Dock180 ced-12 Elmo ced-6 Gulp ced-10 Rac1 dyn-1 Dynamin abl-1 Abl abi-1 Abi engulfment DTC migration and engulfment ndk-1 Nm23

  33. Az apoptotikus bekebelezés jelátviteli útvonalai az aktin polimerizációhoz vezetnek Shen Q et al. Development 2013;140:3230-3243

  34. 2000-2011: 4 új jellegzetesség az energiaháztartás újraprogramozása az immunrendszer sejtpusztító folyamatainak elkerülése a daganatsejtek genomja instabillá válik tumor progressziót segítő gyulladások

  35. Tumor progressziót elősegítő gyulladás A tumorokba a veleszületett és az adaptív immunrendszer sejtjei is infiltrálódnak, és gyulladáshoz hasonló körülményeket tükröznek. A tumor-asszociált gyulladási válasz – paradox módon - a tumor progressziót segíti.

  36. A tumor mikrokörnyezetében lévő immunsejtek tumor progressziót elősegítő faktorokat termelnek Az immuneinflammatory sejtek által termelt faktorok: -EGF, -VEGF, FGF2 (angiogenic), -chemokines, cytokines -matrixmetalloproteinases (MMP-9, invasion)

  37. Potential significance of our work... NDPK funkció hiánya Apoptotikus testek felhalmozódása Gyulladás J. Martinez et al., PNAS, 2011 Gyulladás Kedvező körülmény a tumor progresszióhoz Hanahan D and Weinberg R, Cell, 2011

  38. Köszönöm a figyelmet!

  39. Iiizumi M et al., BiochimBiophysActa. 2008 December ; 1786(2): 87–104.

  40. Iiizumi M et al., BiochimBiophysActa. 2008 December ; 1786(2): 87–104.

More Related