Inmunología de la reproducción

1. Inmunología de la reproducción Dr. Iván Palomo G. Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca Diseño gráfico: Mauricio Poblete B.

2. Sistema Inmune asociado a la mucosa reproductiva de la hembra Generalidades células • Los leucocitos son los componentes normales del oviducto , útero y vagina. • Son linfocitos de tipo CD4+ y CD8+, macrófagos y granulocitos.

3. Sistema Inmune asociado a la mucosa reproductiva de la hembra (cont). Generalidades células Las células predominantes son linfocitos T y B, macrófagos y ocasionalmente células NK. Que varia con el Ciclo menstrual ENDOMETRIO • Los leucocitos son linfocitos T, macrófagos y linfocitos granulares • grandes Estrato funcional

4. Sistema Inmune asociado a la mucosa reproductiva de la hembra (cont). Generalidades Ig • Las Igs son la primera linea de defensa. • Se encuentran en fluido oviductal, secresión uterina, moco cervical, fluido cervico-vaginal, fluido vaginal. • Son de tipo IgA, IgG e IgM

6. Sistema Inmune asociado a la mucosa reproductiva de la hembra (cont). Generalidades citoquinas • Función: Reclutamiento de macrófagos, estimulación o inhibición de la proliferación, angiogenesis, diferenciación trofoblástica, desarrollo del miometrio, función de implantación y menstruación.

7. Sistema Inmune asociado a la mucosa reproductiva de la hembra (cont). • Genes que codifican estas citoquinas tienen sitios de respuesta para estrógenos. Generalidades citoquinas

8. Sistema Inmune asociado a la mucosa reproductiva del macho • Estos tejidos poseen células como son los macrófagos, linfocitos T CD4+ y CD8+. • La uretra contiene células plasmáticas productoras de IgA. • Secresión prostática y líquido seminal contienen IgA e IgG. • Además varias citoquinas son sintetizadas en la mucosa reproductiva del macho. • Se postula que regulan la RI local.

9. Inducción de la RI en la mucosa de la hembra • La incorporación del antígeno al epitelio de la vagina y cervix es dependiente de los niveles de estradiol y progesterona. • Las CPA que infiltran el tejido pueden incorporar, procesar y presentar el Ag a los linfocitos de la mucosa. • Se puede inducir, incluso, la secresión de Ig específicas (IgA e IgG) en la mucosa reproductiva. • La RI celular mediada por Linfocitos “helper Th1”, actuan activando macrofagos, linfocitos citotoxicos y producción de Ac.

10. Inducción de la RI en la mucosa en la mujer • Existen muchos microorganismos que infectan la mucosa de la mujer: Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, virus Herpes simplex 2 y otro de origen sitemico como son: VIH, hepatitis B y hepatitis C.

11. Inducción de la RI en la mucosa en la mujer (cont). Chlamydia trachomatis • Es una bacteria que se reproduce intracelularmente • Infecta el cuello del utero. • RI es de tipo humoral, sistémica y local, y de tipo celular, mediada por linfocitos Th1 y por linfocitos T CD8+.

12. Inducción de la RI en la mucosa en la mujer (cont). Chlamydia trachomatis RI Humoral Celular • Linfocitos Th1 la célula más • importante, estimulan la ac- • tivación de macrófagos, lin- • focitos citotoxicos y Ac que • activan complemento. • Además secretan IFN-, des- • truyendo células infectadas. • Los Ac se detectan en el moco cervical, ayudan a neutralizar la infección

13. Inducción de la RI en la mucosa en la mujer (cont). Neisseria gonorrhoeae • Infecta la mucosa del cuello uterino y de la Trompa de Falopio de la mujer. • No se conoce bien el mecanismo de la inmunidad celular con esta bacteria.

14. Inducción de la RI en la mucosa en la mujer (cont). Neisseria gonorrhoeae • En la mujer la infección induce Ac de tipo IgG e IgA. • La opsonización mediada por IgG promueve la fagocitosis por neutrófilos. • IgA neutraliza moléculas, inhibiendo la unión de la bacteria a los epitelios.

15. Inducción de la RI en la mucosa en la mujer (cont). Herpes simplex 2 • Infecta a la mucosa oral como la reproductiva. • Despúes de la infección priomaria se localiza en los ganglios donde puede volver a reinfectar.

16. Inducción de la RI en la mucosa en la mujer (cont). Herpes simplex 2 RI Humoral Celular • La infección estimula la producción de IgG e IgA sérica y en la secresión vaginal IgG, IgA e IgM. • La producción de IgA se ha relacionado con la disminución de partículas virales. • Estimula los linfocitos T CD4+ Th1 y CD8+ en la mujer. • Si estos linfocitos son transladados a animales de no inmunes, producen protección a a la infección.

17. Sitio de unión al Antígeno NH2 NH2 NH2 VH NH2 CH1 Cadena liviana (L) Región Fab COOH COOH Región bisagra CH2 Cadena pesada CH3 Región Fc Puntes disulfuro COOH COOH El sistema inmune local en el embarazo • Existe una tolerancia inmunológica de parte de la mujer a los espermatozoides y al feto.

18. Interfase materno infantil. • El desarrollo de la placenta involucra una serie de eventos conocidos como implantación. • El blastocisto se adhiere, penetra, e invade el endometrio. • Las células del trofoblasto se diferencian para formar la placenta. • En la mujer esto es altamente invasivo.

19. Expresión de MHC en las células trofoblásticas • Lascélulas trofoblásticas no expresan los genes de MHC de clase II, ni HLA-A, HLA-B. • Lo que expresa es una tipo HLA-G, que sugiere cierta relación con esta tolerancia materno-infantil.

20. Expresión de MHC en las células trofoblásticas (cont)

21. Expresión de MHC en las células trofoblásticas (cont) Características de HLA-G • Se expresa en el citotrofoblasto extravellosidades y en la membrana coriónica. • No presenta polimorfismos, es decir, tiene pocas variantes alélicas. • Se genera una especie soluble que también podría tener funciones regulatorias sobre el sistema inmune de la madre.

22. Expresión de MHC en las células trofoblásticas (cont) • Además expresa dos genes MHC diferentes de clase I como son HLA-E y HLA-C. Características de HLA-G Cantidad de HLA G durante el embarazo.

23. Las células NK de la decidua • Estas células son diferentes en la desidua (LGL; CD 56+, CD 16-) que en periferia (CD 56+, CD16+). • Aumentan desde la fase lutea del ciclo menstrual hasta la primera etapa del embarazo. • Su función es desconocida, pero tienen similar actividad citolítica a las células NK de la periferia.

24. Los linfocitos T de la decidua • No varian en número en la preñez. • Se encuentran en un estado de anergia, similar a los linfocitos encontrados en la mucosa intestinal. • La respuesta humoral esta regulada por Th2, evitando un posible daño cuasado por los Th1.

25. Citoquinas en la niñez • Son sintetizadas por tejidos fetales y la decidua. • Algunas cumplen funciones regulatorias sobre la implementación , el desarrollo del embrión, y de la placenta.

26. Citoquinas en la niñez (cont) El equilibrio de estas citoquinas permiten la discriminación entre células inmunologicamente extrañas pero no patogénicas (espermatozoides y el embrión).

27. Factores inmunológicos que afectan la fertilidad • No es extraño pensar que procesos relacionados con la RI estén involucrados en fallas en la infertilidad.

28. Aborto espontáneo recurrente de causa inexplicada. • El embrión se implanta en el endometrio materno. • Poniendo en contacto proteínas del feto (Ag) con el sistema inmunitario de la madre. • ¿Cómo es que el feto no es capaz de producir una RI?

29. Aborto espontáneo recurrente de causa inexplicada. • Las células NK en las mujeres tienen menor activación que las mismas células en hombres. • Mujeres con alta actividad de células NK, antes del embarazo tienen mayor riesgo de aborto. • Ausencia de MHC polimórficas como son HLA-A, HLA-B; en cambio esta presente HLA-G con bajo polimorfismo. • Estas dos circunstancias logran, localmente la inhibición citotóxica de NK y linfocitos T.

30. Aborto espontáneo recurrente de causa inexplicada (cont) • Se han encontradas citoquinas que promueven el aborto (liberadas por linfocitos Th1) y otras protectoras (al disminuir la activación de NK) como es el TGF-. • Cuando existen mayoritariamente linfocitos Th1 en el endometrio peri-implantación existe rechazo al embarazo. • Los linfocitos Th2 confieren protección en este sentido. • Se ha asociado la expresión de la molécula MHC-DR1, con la presencia de Ac órgano inespecífico .

31. Anticuerpos antiespermáticos • Estos Ac no tienen un aspecto definitivo en alteraciones en la fertilidad. • Depende del lugar donde se encuentren, ejemplo no tiene relevancia en el plasma pero si en el tracto reproductivo. Desarrollo de los Ac Primario: Causa no reconocible Secundarios: alteración a los mecanismos normales de supresión a la RI.

32. Anticuerpos antiespermáticos (cont) • Los mecanismo por cuales producen alteraciones en la fertilidad, se postulan las siguientes: • Alteración de la capacidad fecundante del espermatozoide • Inhibiendo interacciones gaméticas por aglutinación • Inhibiendo interacciones por inmovilización del gameto masculino • Influenciando negativamente el desarrollo del embrión. • Los Ac son muy heterogéneos en su especificidad. • Existen barreras que protegen a los espermatozoides del sistema inmune.

33. Anticuerpos antiespermáticos (cont) • El plasma seminal posee factores inmunosupresores, protegiendo al espermatozoide. • La creación de Ac se asocia en el hombre • inflamación o infecciones en el tracto reproductivo • trauma • lesión y/o obstrucción de los conductos • vasectomía • tumores Alrededor de 50% de hombres vasectomizados presenta Ac antiespermáticos, además estas personas se encontro mayor frecuencia de HLA-A28 y Bw22.

34. Anticuerpos antiespermáticos (cont) • En la mujer, se producen cuando existe cierto daño en la mucosa del tracto reproductor. • Se exponen proteínas de espermatozoides como extrañas. • Aumenta la producción de Ig A. • Puede deberse a una falla de los factores supresores del plasma seminal.