Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza

1. Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza J JenšovskýOsteocentrum & Klinická endokrinologie ÚVN Praha-Střešovice

3. Harvey Cushing 1932: ACTH produkující pituitární adenomy • užívání kortisonu v terapii revmatoidní artritidy- zvyšující se incidence kompresivních fraktur vertebrálních • u dětí zástava růstu

4. Používání glukokortikoidů v UK • Perorální glukokortikoidy užívá až 0,9% populace (n = 244,235) • Nejvíce (2,5%) pacientů ve věku 70 – 79 let • Nejčastější indikací jsou respirační onemocnění • Celkové používání farmak účinných na kost (4,5 – 5,0%) • V současné populaci v UK je dle odhadů až 350 000 osob rizikových z glukokortikoidy indukované fraktury (dle van Staa et al, 2000)

5. Prevalence orální GK léčby v populaci: • O,5% • Ale 1,7% u žen nad 55 let • GIO se objevuje u 50% osob léčených déle než půl roku • 34% z těchto pacientů má OP fraktury • GIO není lineární proces!!- bifázický průběh • U GIO je „porušen“ vztah BMD-fraktury! • Pokles o – 1 SD = 6x větší riziko vertebrální frct.!

6. Charakteristika kostních ztrát • Axiální skelet 40% • Periferní skelet 20%

7. Vliv GK na kost • Systémový • Specifický

8. Patofyziologie glukokortikoidy indukované ztráty kostní hmoty Zvýšení RANKL Snížení OPG Inhibice osteoblastogenese + zvýšení apoptózy osteoblastů a osteocytů Porucha sekrece LH a FSH + snížení gonadální a adrenální pro- dukce T a E Snížená střevní absorpce kalcia + hyperkalciurie osteoclastogenesis osteoclast apoptosis sekundární hyperparatyreóza hypogonadismus Zvýšení kostního obratu Snížení osteoformace ČASNÉ,PŘECHODNÉ TRVALÉ

9. Systémové efekty GK • gonadální hormony: snížení sérových koncentrací estradiolu, estronu, progesteronu, testosteronu, androstendionu, DHEA !! • obecně deficit anabolických hormonů  • snížené vstřebávání Ca ve střevě, snížená tubulární reabsorpce-hyperkalciurie- kompenzační hyperparatyreosa, hyperfosfaturie ! • metabolity vitaminu D: elevace 1,25 OH D velmi rychlá • vliv na osu GH-IGF-I: snížení biologické aktivity IGF-I, změny vazebných proteinů

10. Specifický vliv GK na formaci kosti • fyziologické koncentrace-podporují diferenciaci osteoblastů • suprafyziologické koncentrace- inhibují/snížení osteokalcinu…/

11. GK v terapeutickém užití • suprese formační aktivity kosti • inhibice osteoblastické maturace a aktivity, odklon multipotentních kmenových buněk směrem od osteoblastické linie k jiným buňkám, především adipocytům,podpora apoptózy osteoblastů, inhibice OPG, stimulace exprese RANKL…ideálním lékem na GIO je látka podporující funkci osteoblastů/ • Množství novotvořené kosti je o 30% menší v každém kostním cyklu.

12. Incidence GIO • u pacientů užívajících systémově kortikoidy déle než 6 měsíců je incidence 50% • Dávka: větší než 10mg prednisonu denně vede k GIO u všech pacientů • Hranice? 2,5mg prednisonu má negativní vliv, inhalační steroidy- dávky nad 1000 ug mají negativní efekt • Muži jsou citlivější než ženy (na glukokortikoidy) • Nejrychlejší ztráta během prvních 6 (12) měsíců.

13. Vliv GK na kost • Zvláště nebezpečná je „transplantační OP“ /kombinace glukokortikoidy +imunosuprese/: např. po transplantaci srdce dochází k úbytku 5-20% kostní hmoty během prvního roku • Incidence vertebrálních fraktur u pacientů po transplantaci srdce je 18-50% • Ještě větší incidence je u transplantací jater, zvl. u pacientek s biliární cirhosou: pokles BMD na páteři o 17,4% rok po transplantaci, průměrný úbytek 1,1% za měsíc

14. Osteonekrosa • = „aseptická nekrosa“, „avaskulární nekrosa“ • incidence: 4-25% pacientů užívajících GK • riziko se obecně zvyšuje s dávkou a dobou podávání! • nejčastěji: kyčel, hlavice humeru, distální femur..často bilaterální • symptom: bolest • průběh-progresivní • etiologie: ? ischemie v důsledku mikroskopických tukových embolů? • mikrofraktury? • Dg: RTG: „doughnut sign“ , spolehlivě NMR

15. Nekróza hlavice femoru bilat. RTG MRI - GRE cor

16. Nekroza hlavice femoru bilat MRI – SE PD cor

17. Nekroza hlavice femoru bilat MRI – SE T1 ax

18. Vyšetření pacientů léčených GK !! • velmi významná individuální vnímavostke GK! • screening ohrožených pacientů- s nejnižší BMD, s poruchou vstřebávání Ca, s vyššími ztrátami Ca, s největším stupněm sekundární hyperparatyreózy, s hypogonadizmem, s největším potlačením funkce osteoblastů • vyšetření: Ca, Ca-U, markery obratu, PTH, gonadální hormony, D vitamin , RTG, DEXA- každý rok první dva roky terapie

19. There is no “safe” threshold doseof oral glucocorticoids for the skeleton J.Compston

20. Relationship between fracturerisk and daily dose of prednisolone (from van Staa et al, 2000) 2,7 2,6 2,5 2,4 2,3 2,2 2,1 2,0 1,9 1,8 1,7 1,6 1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 AR 0 5 10 15 20 25 Average daily dosage (mg)

21. Glukokortikoidy zvyšují risiko zlomenin na nezávisle hodnotách BMD!!!

22. Zvýšení rizika následné fraktury po fraktuře typu „fragility fracture“ (dle Klotzbuecher et al, 2000)

23. Prevence a léčba GIO • 1/ plánování terapie GK • nejnižší dávky, pokud možno topicky • terapie v alternativní dny sníží pravděpodobnost suprese HH osy • zlepší prognózu vzrůstu u dětí ale nezabrání ztrátám kostní hmoty uosob léčených GK!! • poruchy kostního metabolismu prokázány i po podávání inhalačním, epidurálním, intraartikulárním…

24. Prevence a léčba GIO • 2/ obecná opatření • udržování dobrého nutričního stavu/asociace myopatie-osteopatie/ • restrikce sodíku event. thiazidová diuretika • cvičení!

25. Prevence a léčba GIO • 3/ kalcium a D vitamin • doporučená denní dávka je 1500 mg Ca, hladiny 25-OHD by měly být udržovány u horní hranice normy (400-800 j /d) • podávání aktivních metabolitů –alfakalcidol l ug /d (Alpha D3)

26. Prevence a léčba GIO • 4/ korekce hypogonadizmu ! ! ! • u žen HRT, u mužů normalizace testosteronu • anabolika/nandrolon../sporná

27. Prevence a léčba GIO • 5/ antiresorpční látky • bisfosfonáty- rizedronát • -zolendronát • teriparatid • stroncium ranelát

28. Budoucnost ? • deflazacort • -         tkáňově specifické kortikoidy

29. Management glukokortikoidy – indukované osteoporosy:life – style measures • Snížení dávky glukokortikoidů jakmile to je možné • Používat alternativní cesty podání (např.inhalační, topickou) • Používat různé sloučeníny (např. budesonide) • Použití alternativních imunosupresív (např. azathioprine) • Zabezpečit dostatečný přísun kalcia ve stravě • Zabezpečit správnou výživu(normální hmotnost) • Vyvarovat se kouření a alkoholických excesů • Podpora fyzické zátěže (v mezích omezení onemocněním )

30. Management glukokortikoidy – indukované osteoporosy sekundární prevence • Sledovat incidenci „fragility fracture“ během glukokortikoidní terapie • BMD T score – 1,5 nebo nižší (DXA femur ± páteř) • (vzít do úvahy věk před zahájením terapie)

31. Cíl: Prokázat non-inferioritu kyseliny zoledronové v porovnání s risedronátem v procentuální změně BMD bederní páteře v měsíci 12 v porovnání se vstupními hodnotami Roční, randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě matoucí, non-inferioritní, stratifikovaná, aktivně kontrolovaná klinická studie léčby a prevence glukokortikoidy indukované osteoporózy 833 mužů a žen v 54 centrech v 16 zemích subpopulace (léčba/prevence) a pohlaví Léčba 1 infuze ZOL 5 mg+placebo p.o. nebo denně risedronát p.o. 5 mg+placebo v infuzi Vápník 1000 mg/d; vitamín D 400–1200 IU/d Návštěvy: den 9 -11, měsíce 3, 6, 12 HORIZON GIO Léčba a prevence GIO s kyselinou zoledronovou 5 mg Reid DM, et al. Lancet 2009;373:1253–1263

32. HORIZON GIO Design v průběhu celé studie všichni pacienti užívali kalcium v dávce 1000 mg/d a vitamin D 400–800 IU/d • Muži a ženy užívající dlouhodobou terapii glukokortikoidy • (7.5 mg/d) • “Treatment arm”: terapie glukokortikoidy >3 měsíce • “Prevention arm”: terapie glukokortikoidy≤3 měsíce ZOL 5 mg 1x ročně (n =416)“Treatment arm”: n=272“Prevention arm”: n=144 RIS 5 mg 1x denně (n=417) “Treatment arm”: n=273 “Prevention arm”: n=144 R roční, dvojitě zaslepená studie ZOL 5 mg vs RIS 5 mg R = randomisation; RIS = risedronate; ZOL = zoledronic acid.Reid DM, et al. Lancet 2009;373:1253–1263

33. HORIZON GIO BMD bederní páteře: průměrná procentuální změna vzhledem k vstupním hodnotám 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 –1 –1 Kyselina Zoledronová Risedronát “Treatment sub-population” “Prevention sub-population” [1.36†] [1.04*] [1.96§] [1.72§] % změna oproti výchozímu stavu % změna oproti výchozímu stavu 0 6 12 0 6 12 Čas (měsíce) Čas (měsíce) Reid DM, et al. Lancet 2009;373:1253–1263. *P-value=0.0005; †P-value=0.0001; §P-value<0.0001 34

34. HORIZON GIO BMD krčku femuru: průměrná procentuální změna vzhledem k vstupním hodnotám 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 –1 –1 Kyselina Zoledronová Risedronát “Treatment sub-population” “Prevention sub-population” [1.33§] [1.06*] % změna oproti výchozímu stavu [1.03†] % změna oproti výchozímu stavu [0.49] 0 6 12 0 6 12 Čas (měsíce) Čas (měsíce) Reid DM, et al. Lancet 2009;373:1253–1263. *P-value=0.005; †P-value=0.0156; §P-value=0.0049 35

35. Kyselina zoledronová 5 mg v infuzi: Zvyšovala BMD bederní páteřevíce než risedronát u obou subpopulací v měsíci 12 U pacientů již užívajících glukokortikoidy zvyšuje více než risedronát BMD: Bederní páteře Krčku femuru Trochanteru Celkově kyčle Zvýšená účinnost kyseliny zoledronové byla patrná během 6 měsíců od začátku léčby Kyselina zoledronová prokázala rychlejší a výraznější supresimarkerů kostní remodelacenež risedronát HORIZON GIO - Studie 2306Závěry Reid DM, et al. Lancet 2009;373:1253–1263 36

37. Take-home message • GIO je velmi časté a opomíjené !! onemocnění v klinické praxi • Ztráty kostní hmoty a zvýšení rizika zlomenin jsou velmi časné! • Neexistuje bezpečná prahová dávka! • Nejedná se o lineární proces, riziko zlomenin neodpovídá hodnotám BMD! • Primární prevence by měla být u všech osob s dobou podávání GK nad 3 měsíce • Je třeba zohlednit věk, pohlaví a individuální vnímavost pacientů

38. Děkuji za laskavou pozornost • Příjemný zbytek víkendu…..

39. Otázky ?~ Odpovědi !