Stéatose et VIH

1. Stéatose et VIH Lawrence Serfaty Service d’Hépatologie, INSERM U680 Hôpital Saint-Antoine Strasbourg, 11-12 Octobre 2007

2. P Bonnard G Pialoux Bar les Aviateurs VHC Alcoolique Stéatose Non alcoolique

3. Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire de triglycérides Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas) 1ère cause: obésité Elément du syndrome d’insulino-résistance Stéatose non alcoolique (NAFLD) Définition Marchesini Hepatology 2003

4. Stéatose non alcooliquePrévalence • 10 à 20% de la population générale • 1ère cause d’élévation des transaminases Marchesini Hepatology 2003 Bellantani, J Hepatol 2000

5. Stéatose non alcooliqueEtiologies

6. Browning 2004 Stéatose non alcooliquePhysiopathologie

7. Stéatose non alcooliqueUn large spectre d’atteinte hépatique Cirrhose CHC Stéatose Stéato-hépatite

8. Le diagnostic de NASH est histologique • Cytolyse et/ou GGT chronique inexpliquée (alcool, virus…) • Terrain : obésité, diabète • Recherche d’un syndrome métabolique • Echographie hépatique : stéatose (> 30 %) • PBH : distinction entre stéatose pure, d’évolution bénigne, et NASH d’évolution potentiellement cirrhogène  intérêt des marqueurs non invasifs

9. Marqueurs indirects de NASH • NASH • Score de Dixon : HTA + ALAT + HOMA • CRP ultra sensible • Steatotest, NASH test • Adipokines sériques • Fibrose • Age > 55 ans • BMI > 30 • Diabète • AST/ALT • Fibroscan Dixon et al, Gastroenterology 2004 Targher et al, J Hepatol 2006 Poynard et al, BMC Gastroenterol 2006 Lui et al, Hepatology 2004 Lemoine et al, J Hepatol 2005 Angullo et al, Hepatology 1999 De Ledinghen V et al, DDW 2006

10. Marqueurs de stéatose Stéatose non Stéatose oui Marqueurs de NASH Stéatose pure NASH Marqueurs de fibrose Fibrose non Fibrose oui Stéatose non alcooliqueUn diagnostic pas à pas Patients à risque

11. Traitement de la NASH • Correction des facteurs de risque • Régime + exercice physique, chirurgie bariatrique (BMI > 35) • Equilibre d’un diabète • Traitement hépatoprotecteur/antioxydant • Acide ursodésoxycholique • Vitamine E • Silymarine, fibrates, statines • Traitements insulinosensibilisants • Metformine • Glitazones (pioglitazone, roziglitazone) • Rimonabant

12. Traitement de la NASH: agonistes PPAR NASH Insulinorésistance Lipogénèse Glitazones (TZD) Inflammation Fibrose

13. Evolution des lésions de NASH sous pioglitazone *Réduction du score Kleiner ≥ 2

14. VHC (VHB?) Médicaments NRTI IP Lipodystrophie Anomalies métaboliques Stéatose non alcoolique chez le patient VIH Stéatose hépatique

15. Médicaments NRTI IP Lipodystrophie Anomalies métaboliques Stéatose non alcoolique chez le patient VIH VHC (VHB?) Stéatose hépatique

16. Stéatose hépatique au cours de l’hépatite C • Fréquence: 50 % à 65 % des patients Goodman et al Semin Liver Dis 1995 • Stéatose métabolique et virale (génotype 3) Fartoux et al Gut 2005 • Facteur de progression vers la fibrose Adinolfi et al Hepatol 2001 Fartoux et al Hepatology 2005

17. Stéatose hépatique chez le patient coinfecté VIH-VHC • n = 106 patients biopsiés ---> 56 % de stéatose • La sévérité de la stéatose est corrélé au degré de fibrose • Facteurs de risque de fibrose indépendants: • BMI, • Taux bas HDL, • HyperTG • Lipodystrophie • Génotype 3 Marks et al JID Dec, 2005

18. VHC (VHB?) Lipodystrophie Anomalies métaboliques Stéatose non alcoolique chez le patient VIH Médicaments NRTI IP Stéatose hépatique

19. Stéatose hépatique Rôle des NRTI • Toxicité mitochondriale (D4T, AZT,ddI ) • NRTI inhibent l’ADN polymérase • inhibition de la réplication de l’ADNmt • Déplétion en ADNmt • Altération des fonctions d’oxydation mitochondriale ---> production d’ERO et produits de péroxydation lipidique ---> production de pyruvate et de lactate Lewis 1998, Asuncion et al 1998, Szabados et al 1999

20. Steatose microvésiculaire induite par le d4t

21. Le ritonavir est stéatogène chez l’animal SREBP-1 precursor mSREBP-1 Chow-fed mice Chow-fed mice 10 days mSREBP-1 Mice fed a Western type diet Mice fed a Western type diet 10 days SREBP-2 Riddle et al. J Biol Chem 2001

22. VHC (VHB?) Médicaments NRTI IP Stéatose non alcoolique chez le patient VIH Stéatose hépatique Lipodystrophie Anomalies métaboliques

23. Syndrome de lipodystrophie acquis du patient VIH et anomalies hépatiques 25 patients non alcooliques, non coinfectés • Hypertransaminasémie (2N) : 50% des patients • Stéatose hépatique évaluée radiologiquement : - corrélée à la lipodystrophie - Et au degré d’insulinorésistance • Pas d’évaluation histologique Sutinen et al AIDS 2002

24. Histologie hépatique chez les patients VIH ayant une cytolyse inexpliquée 14,5% 57% 28,5% Lemoine et al AIDS 2002

25. CONCLUSION • La stéatose est fréquemment observé chez le patient VIH, • Potentiellement grave en cas d’association à des lésions fibro-inflammatoires, • En dehors de toute consommation alcoolique, elle est favorisée par: • La co-infection virale (VHC +++) • HAART • Le syndrome de Lipodystrophie • Les troubles du métabolisme glucido-lipidique

26. Conséquences pratiques

27. Quand envisager la PBH ? 1) Co-infection virale C • Multiplicité des lésions hépatiques • La stéatose (métabolique) est un facteur de résistance à la bithérapie • Taux de réponse faibles chez le coinfecté

28. Quand envisager la PBH ? 2) Elévation chronique et inexpliquée des transaminases ( > 2N) chez le patient VIH lipodystrophique • Fréquence des lésions de NASH • Marqueurs de NASH en cours d’évaluation

29. Quel traitement proposer ? Chez le coinfecté Modifier le HAART Bithérapie ± insulinosensibilisant ? Chez le VIH LD avec NASH Modifier le HAART Insulinosensibilisant: glitazones ou metformine ? - efficacité des glitazone dans la NASH chez VIH - - diminution des transaminases chez les VIH LD traités par glitazone ou metformine Sutinen et al Antiviral Therapy 2003 Hadigan et al Ann Intern Med 2004 Van Mijk et al Ann Intern Med 2005

30. ETUDE CONTROLEE RANDOMISEE COMPARANT L’EFFET DE LA PIOGLITAZONE VERSUS PLACEBO DANS LA STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE CHEZ LES PATIENTS VIH SOUS HAART