Les maladies alcooliques du foie

1. Les maladies alcooliques du foie De la physiopathologie aux futurs cibles thérapeutiques

2. Sommaire • Physiologie hépatique: • Rappels anatomiques • Rappels histologiques • Métabolisme de l’éthanol • Physiopathologie des maladies alcooliques du foie • Stéatose hépatique • Hépatite alcoolique aigüe • Fibrose hépatique • Cirrhose alcoolique • Cibles thérapeutiques • Traitements existants • TNF alpha • Stress oxydant • IL-22 • LPS • Nutrition

3. I. Physiologie hépatique

4. Rappels anatomiques Fonctions de l’hépatocyte: -métabolisme glucidique -métabolisme lipidique -détoxification par des réactions d’oxydation et de conjugaison Lobule hépatique Veine centro-lobulaire Canalicule biliaire Artère hépatique Branche de la veine porte Triade portale

5. Cellule de Küpffer Cellule endothéliale Sinusoïde Canalicule biliaire Peroxysome Ribosomes Hépatocyte Mitochondrie Hépatocyte Cellule étoilée Espace de Disse

6. Métabolisme de l’alcool: 1ère étape ETHANOL H2O2 NADPH Catalase NAD⁺ MEOS CYP450 IIE1 Alcool déshydrogénase Système radiculaire NADH ACETALDEHYDE

7. Métabolisme de l’alcool: 1ère étape ETHANOL H2O2 NADPH Catalase NAD⁺ MEOS CYP450 IIE1 Alcool déshydrogénase Système radiculaire NADH ACETALDEHYDE

8. Métabolisme de l’alcool: 1ère étape ETHANOL H2O2 NADPH Catalase NAD⁺ MEOS CYP450 IIE1 Alcool déshydrogénase Système radiculaire NADH ACETALDEHYDE

9. Métabolisme de l’alcool: 1ère étape ETHANOL H2O2 NADPH Catalase NAD⁺ MEOS CYP450 IIE1 Alcool déshydrogénase Système radiculaire NADH ACETALDEHYDE

10. Métabolisme de l’alcool: 2ème étape ACETALDEHYDE NAD⁺ ALDH NADH ACETATE

11. Conséquences de métabolisme de l’éthanol 1. Accumulation d’acétaldéhyde 2. Augmentation du rapport NADH/NAD⁺ 3. Formation de radicaux libres 4. Induction du cytochrome P450

12. Conséquences de métabolisme de l’éthanol 1. Accumulation d’acétaldéhyde 2. Augmentation du rapport NADH/NAD⁺ 3. Formation de radicaux libres 4. Induction du cytochrome P450 Réaction immuno-inflammatoire +++ Formation d’adduits et déplétion en glutathion Perturbation du métabolisme des glucides et des lipides Activation de certains xénobiotiques et procarcinogènes

13. II. Physiopathologie des maladies alcooliques du foie

14. ALCOOL HEPATITE ALCOOLIQUE AIGUE STEATOSE 95% FIBROSE 20-40% Facteurs de risque -sexe féminin -obésité -tabac -facteurs génétiques -mode de consommation Comorbités -hépatite virale -hémochromatose -VIH -NASH CIRRHOSE 8-20%

15. Stéatose hépatique Accumulation d’acétaldéhyde Augmentation du rapport NADH/NAD+ ↘ PPAR-α ↗ SREBP-1c ↘ Gènes oxydation des acides gras ↗ Enzymes lipogénique Vacuoles graisseuses dans le cytoplasmes des hépatocytes ↘ βoxydation des acides gras ↗ Synthèse des acides gras Hépatocyte

16. Hépatite alcoolique aigüe Stéatose hépatique ALCOOL -nécrose acidophile et /ou hépatocytes ballonisés -infiltrat inflammatoire à polynucléaires neutrophiles -fibrose péri-cellulaire Hépatocytes ballonisés avec corps de Mallory

17. Lipopolysaccharides ALCOOL ENDOTOXINEMIE PERMEABILITE DIGESTIVE ACCUMULATION HEPATIQUE DE LIPOPOLYSACCHARIDES Lipopolysaccharides BGN

18. Inflammation Cellule de Küpffer TLR4 Lipopolysaccharides TNFα CD14 ERK1 IL-8 NFκB GENES DES CYTOKINES IL-6 TRIF IL-10 IL-1 TGFβ

19. Rôles de cytokines Mort cellulaire TNFα Recrutement & activation des PNN IL-8 Cellule de Küpffer - - IL-10 Cellule étoilée Fibrose hépatique TGFβ

20. TNFα et mort cellulaire APOPTOSE TNFα Capsase Cytochrome c TNFR1 Fas Dérivés actifs de l’oxygène

21. Stress oxydatif AUTO-IMMUNITE TNFα Peroxydation des lipides Ag Dérivés actifs de l’oxygène CYP450 Formation de corps de Mallory Carbonyl protéines

22. Fibrose hépatique ALCOOL Facteurs anti-fibrotiques Métabolisme de l’éthanol, immunité - HEPATOCYTE: -nécrose -apoptose CELLULE DE KÜPFFER Acétaldéhyde, LPS CELLULE ETOILEE Cytokines pro-inflammatoires: TGFβ + Corps apoptotiques, débris nécrotiques + FIBROSE HEPATIQUE

23. Fibrogénèse et cirrhose + Synthèse de la MEC CELLULE ETOILEE Myofibroblaste Dégradation de la MEC - • Cirrhose • Destruction architecturale • Fibrose annulaire • Nodules de régénération

24. Rôle de la dénutrition Sensibilité aux infections bactériennes Augmentation du catabolisme ALCOOL Effet délétère sur les MAF DENUTRITION Diminution de la prise calorique Défaut de cicatrisation

25. III. Cibles thérapeutiques

26. Traitements existants Sevrage alcoolique  diminution des taux d’acétaldéhyde et de radicaux libres • Transplantation hépatique • Seul traitement curatif de la cirrhose • Certaines indications dans l’HAA sévère • Corticothérapie: • Traitement de l’HAA sévère

27. Corticothérapie ↘ ICAM-1 Corticoïdes TLR4 Lipopolysaccharides ↘ Chimiotactisme des PNN CD14 TNFα NFκB - GENES DES CYTOKINES Recrutement & activation des PNN Cellule de Küpffer IL-8

28. Nouvelles cibles thérapeutiques STRESS OXYDATIF LPS ACETALDEHYDE IL-10 Dénutrition Cellule de Küpffer - Polynucléaires neutrophiles Cytokines pro-inflammatoires IL-1 TNFα IL-8, IL-6

29. Cibles thérapeutiques: TNFα - Anti-TNFα: infliximab, étanercept TNFα - Pentoxyfilline Surrisque infectieux  arrêt de l’essai thérapeutique Stress oxydant - ACETALDEHYDE HEPATOCYTE Syndrome hépato-rénal Pas d’étude randomisées ayant démontré l’efficacité des anti-TNF et de la pentoxyfilline

30. Cibles thérapeutiques: Stress oxydant TNFα - N-acetylcystéine - Pentoxyfilline - IL-22 - Stress oxydant Stress oxydant ACETALDEHYDE HEPATOCYTE

31. Cibles thérapeutiques: interleukine 22 IL-10 Cellule de Küpffer activée - IL-22 Cytokines pro-inflammatoires • Propriétés de l’IL-22 • anti-oxydant • anti-apoptotique • anti-stéatosique • anti-microbien Hépatite alcoolique aigüe

32. Lipopolysaccharides ALCOOL ACCUMULATION HEPATIQUE DE LIPOPOLYSACCHARIDES PERMEABILITE DIGESTIVE Lipopolysaccharides BGN Production de cytokines pro-inflamatoires • Modification du microbiote: • lactobacillus • antibiotique

33. Nutrition Bénéfice en traitement complémentaire Compléments oraux, correction des carences vitaminiques Protection contre les infections bactériennes +++ Maladies alcooliques du foie Amélioration de la survie dans l’HAA

34. Conclusion • L’hépatite alcoolique aigüe résulte de la toxicité directe de l’acétaldéhyde et de la toxicité indirecte des métabolites résultant de l’oxydation de l’éthanol. • De nombreuses cytokines inflammatoires sont produites lors de l’hépatite alcoolique aigüe, notamment le TNF alpha qui a un rôle central. • De nouvelles cibles thérapeutiques ont été identifiées parmi ces cytokines. • Seuls traitements médicamenteux efficaces identifiés dans l’hépatite alcoolique aigüe: corticothérapie & N-acétylcystéine.

35. Bibliographie • Alcoholic Liver Disease: Pathogenesis and New Therapeutic Targets, Gao B., Balater R., Gastroenterology 2011 • Alcoholichepatitis, Lucey M, Mathurin P, Morgan TR., New England Journal of Medicine 2009 • Cytokines and alcoholicliverdisease, review, New England Journal of Medicine 2000 • Hépatites alcooliques aigües: données physiopathologiques et perspectives thérapeutiques, Mathurin P., GastroenterolClin Biol2004 • Glucocorticoids plus Nacetylcysteine in severealcoholichepatitis, Nguyen-Khac E. et al New England Journal of Medicine2011 • Hépatite alcoolique aiguë : prise en charge en 2011, Dupont B., Réanimation 2011

36. Bibliographie (2) • Histologie humaine 3ème édition, Stevens A., Lowe J., 2009 • Hépatologie, Bourel M., 1991 • EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic LiverDisease, Journal of Hepatology 2012 • Physiopathologie de la cirrhose et de ses complications, Sawadago A., Dib N., Calès P., Réanimation 2007 • Prise en charge de l’hépatite alcoolique aigüe, Mathurin P., Louvet A., Dharancy S., Post’U 2012