第十章族群遺傳 (Population Genetics)

第十章族群遺傳 (Population Genetics) • 大綱 • 幾個重要的定義 • 族群內個體的多型性 • Hardy-Weinberg的理論 • 何計算對偶基因頻率與基因型頻率 • 影響族群內對偶基因頻率與基因型頻率的因子 • 近親繁殖

族群(Population) • 某特定地區內，一群可以互相交配的生物個體。族群是由同種的生物組成，如一座山內所有的白頭翁總和，就組成一個白頭翁的族群 • 基因池(gene pool) • 一個族群內所有的生物個體對偶基因的總和。人類基因池:是指一個族群內所有人類基因的總和 • 孟德爾族群(Mendelian population) • 具有相同基因池的生物互相交配形成的一個穩定且不再演化的族群，即一個平衡的族群。

族群遺傳學(Population genetics) • 研究孟德爾族群內對偶基因出現的頻率及對偶基因之間的相互影響 • 族群遺傳是以數學的方式來表示族群隨著時間的變化，族群內對偶基因頻率的改變。 • 族群遺傳學家是研究某基因池內，個體差異的程度，以及這些差異如何被保留在一個基因池中，族群遺傳的研究有助於我們瞭解演化的機制 • 演化(Evolution) • 演化是組成族群的生物體代代相傳、長久時間下，因突變、天擇等因素，牠們的基因型發生改變，於是生物個體間產生差異，而此差異又可傳到下一代，造成演化

族群內個體的多型性 • 族群內，個體的差異性比我們想像的還高，有些差異造成外表不同，有些差異，外表看不出來。 • 藉助細胞遺傳學，生化或分子生物學的研究，便可發現同一個族群的個體之間差異很大 • 型態多型性(Morphological polymorphism) 指在一個族群內，存在有兩種或更多種的不同外型的生物個體。例如王蛇(King snake)一種是一節黃一節黑，一種是一條黃一條黑。

例如：蛋黃蝸牛(圓10-1)殼上的條紋數目不定 • 有0、1、3 或5條。這種差異是因allele不同造成 • 在不同地區，每種 allele佔的百分比不同 • 空曠地區，無條紋的蝸牛不易被鳥捕食，在草叢區有條紋的蝸牛不易被鳥捕食，隨環境不同，經鳥篩選，造成在不同地區每一種allele佔的百分比不同 • 染色體多型性 • 同一種生物，牠們的染色體圖應該一樣 • 有額外染色体(extra chromosome)、異位、倒轉、重複等染色體異常現象。 • 有些生物染色體變化太多，甚至無法決定那一種才是標準

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如北美西部的一種果蠅在加 州、德州、亞利桑那等地，每一區都具各種不同的染色體倒轉，且倒轉佔的比例也相差很多 • 蛋自質多型性 • 族群內，個體的差異性比我們想像的還高，生物體外型相像，但內在組成已隱藏著一些差異，這些差異就是造成演化的原動力 • 果蠅的酶分析 J. L. Hobby & R. C. Lewonton由自然界生長的的果蠅族群，分離出18種酶，用電泳分離：觀察band的位置，其中9種是每隻果蠅皆相同，另外9種差別很大 • 表示這九個基因至少有2個以上的對偶基因，其中一個酶有6個不同的結構，表示這個基因，有6個不同的alleles，每一個allele所製出的蛋白質跑電泳的速度不同。 • 果蠅族群的基因座中， 30%具有2或3種以上的alleles，每一隻果蠅的基因座約有12%是異型結合的，即每隻果蠅大約具700-1200異型結合基因座

蛋白質序列不同，蛋白質分子所帶的電價、形狀、大小不同、 蛋白質序列基本上還是由DNA的序列決定 • 老鼠的磷酸葡萄糖異構酶 • S. E. Lewis & F. M. Johnson研究16隻老鼠的磷酸葡萄糖異構酶，經電泳分析，共出現三種條紋型: • 只有一個條紋，移動很快 FF • 只有一個條紋，移動慢 SS • 有兩個條紋，一移動快，一個移動慢: FS • 酶的移動快慢即為酶的外表型，酶移動快慢的改變是由核苷酸序列決定 • 同一基因，不同的對偶基因產生的一組酶稱為異型酶(allozymes)，通常是共顯性，故異型結合會顯出兩個異型酶

16隻老鼠，基因型的分佈: 5FF 、 7FS 、 4 SS 對偶基因F的頻率: [(2x5) +7] /(2x16) = 0.53 對偶基因S的頻率: [7+(2x4)] /(2x16) = 0.47

異型酶(allozyme)：指同一基因座，不同的allele控制產生的酶(圖10-2)異型酶(allozyme)：指同一基因座，不同的allele控制產生的酶(圖10-2) • 同功酶( isozyme ) • 有的具多條 polypeptides，電泳跑出多種不同的條紋，並非對偶基因的不同，而是次單位間的作用 • 例如 LDH ( lactose dehydrogenase)跑電泳出現5種條紋，分別是A、B兩個基因產物組合成: AAAA、AAAB、 AABB、ABBB、BBBB （圖） • 有的僅具一條polypeptides ，電泳跑出不同條紋，可能allele不同，功能相同，胺基酸序列不同

突變( mutation)以及有性生殖的基因重組(sexual recombination)會造成遺傳上的差異 • 基因多型性(gene polymorphism) • 由檢查蛋白質或基因之後才發現族群內遺傳變異非常大。 • 多型性的比例(proportion of polymorphism) • 當最常出現的allele的頻率<0.95就稱該基因是多型性的 • 16隻老鼠的分析：F的頻率<0.95 就是多型性 • 已分析過的植物與脊椎動物，約有20%的酶是屬於多型性，顯示個體間遺傳變異很普遍，多型性的百分比很高

異型結合性：人類基因中約有6.7% 為異型結合。我們稱人類的異型結合性為0.067、大象為0.089、果蠅為0.12 、豹為0.0 • 異型結合愈低代表該生物愈純種，適應力愈低，豹是哺乳類中異型結合最低的，有人預估豹可能因某種病毒感染或環境的變遷而絕種 • DNA多型性(DNA polymorphism) • 限制片段多型性( RFLP restriction fragment length polymorphism)人類或其它生物的基因組內RFLP是很常見的 • 是一種共顯性的遺傳標誌，用限制酶切人類DNA，因DNA序列不同，切出的長短不同，就顯出人類DNA • 圖顯示人類族譜內RFLP對偶基因的分離現象

Allele A1有三個限制酶切割點， A2只有兩個切割點，切出的 DNA先跑gel，經Southern blot‘用DNA probe去雜化，可看出Al的DNA片段較短，跑得較快， A2 DNA較長，跑得較慢 RFLP的分離現象，父母基因型均為AlA2:：子女有A1A1、 A1A2、A2A2比例為1：2：1。同型結合體只有一個條紋，異型結合體有兩個條紋

簡單前後重複多型性( STRP ， simple tandem repeat polymorphism) • 一小段DNA前後重複多次，不同個體間某染色體上所具重複次數不同，代表生物DNA的多型性。 • 基因體內有很多不同區具有STRP。可以利用特殊的primer經PCR技術，量化基因體內某一區的STRP，然後跑gel後可決定重複次數

Hardy-Weinberg的理論 • 英國數學家G. H. Hardy和德國醫生W. Weinberg二人分別提出相同的原則來解釋一個族群中，某個對偶基因出現的頻率，後來稱為哈帝一溫伯平衡原則 (Hardy-Weinberg equilibrium) • 定義：在一個平衡的族群(Mendelian population)內 • 生物代代相傳， allelic frequency不會改變 • Genotype的產生，可依二項式分佈 (p+q)2=1 p:對偶基因A頻率; q:對偶基因a頻率 p2=f(AA) ;基因型AA頻率 2pq=f(Aa) :基因型Aa頻率 q2=f(aa) ;基因型aa頻率此原則的前題必須要在一個平衡的族群

要達到平衡的族群需要下列的條件 • 無天擇(no natural selection) • 無突變(no mutation) • 無遺傳漂變(no genetic drift) • 無減數分裂趨勢(no meiotic drive) • 無遷移(no migration) • 逢機交配random mating • 極大的族群large population • 這些條件下，產生的一個平衡且不再演化的族群 • 自然界幾乎找不到一個平衡且不再演化的族群，因為自然界的對偶基因頻率是不斷在變化，且以上的幾個條件也不可能完全達到 • 為了計算對偶基因頻率，仍依HardyWeinberg的公式，好比在化學上，我們依「理想狀況j下來計算氣體的體積，摩爾數等的關係 • Hardy&Weinberg公式是假設在「理想狀況」下，來計算某對偶基因頻率與基因型頻率。同時我們可以由數代相傳中某對偶基因變化的大小及方向，來推知產生此變化的原因。

在一個平衡族群中有allele A/a，每一個對偶基因可用百分比表示 p = f (A); q = f (a) 一般allele只有兩種A或a ‘故p+q=l • 例如一個族群中， allele A出現的機率是48% ’ allele a出現的機率就是q=1-p=52%。 • 如何計算對偶基因頻率(allelic frequency)、基因型頻率(genotypic frequency) • 共同顯性(codominance) 血型有一種稱俄亥俄(Ohio) MN血型，基因M/ N有二種對偶基因，但此二種對偶基因均為顯性，故有3種外表型 (phenotype)

自由度(degree of freedom) = 1 (雖然有三種外表型，只有2個alleles M & N， df=2-1=1) 查chi square table (第三章) df = 1 ' at 0.05 level，chi square 值=3.841 實驗值為0.58 < 3.841 chi square代表實驗值與理論值的差異。當chi square 小，表示實驗值與理論值差異小，即接受假說:表示實驗值符合Hardy& Weinberg equilibrium

完全顯性(Complete dominance) 假設有280人作PTC試驗。 • PTC (phenylthiocarbamide)是一種化學物質又稱phenylthiourea，實驗時將濾紙泡在PTC溶液中，取出乾燥，以舌尖舔‘會有下列幾種情況 • 有味覺( taster)嘗起來，大部份人覺得非常苦，極少數人覺得甜。 • 無味覺(nontaster)嘗起來，無味

請問對偶基因T， t，基因型TT， Tt， tt的頻率? 解:設p=f (T)q=f(t) 先計算同型隱性結合子的頻率 q2 = f (tt) = 82/280 = 0.2929 Q = 0.5412..·......f (t) p+q = l p= 1-q = 0.4588······f (T) • 有味覺198人中，有同型結合的TT也有異型結合的Tt，利用Hardy-Weinberg公式 (p+q)2 = p2+2pq+q2 f(TT) = p2 = 0.2105 f(Tt) = 2pq = 0.4966 f (tt) = q2 = 0.2929

多重對偶基因(Multiple allele) • 人類的血型分A， B， O， AB四型，它們是由3個對偶基因(IA， IB， i)控制，其中IA對i or IB對i是完全顯性(complete dominance); IA對IB是共同顯性(codominance) 要計算這三種對偶基因的頻率先假設: f(IA)=p f(IB)=q f(i) =r p+q+r = l (p+q +r) 2 = p2+q2+r2十2pq十2pr+2qr • 例: 173人，檢查血型結果如下，請問對偶基因lA， IB及i的頻率?

性連對偶基因(sex -linked alleles) • 性染色體上的對偶基因頻率與前面所討論的體染色體上的對偶基因頻率不同。 • 原因:雄XY只有X染色體上帶有基因，而Y帶的基因很少，故性連性狀的基因型頻率為:

例:男性色盲為性連隱性，若8%的男人 是色盲，請問女性色盲的機率?女性正常異型結合體的機率？ q=0.08， p = 1-0.08 = 0.92 女性色盲機率 q2 = (0.08)2 = 0.0064 女性異型結合體機率 2pq=2 x 0.92 x 0.08=0.1472 以上所討論的是依Hardy-Weinberg原則來計算一個族群的 allelic frequency與genotypic frequency 。 • 先決的條件:假設在一個無天擇(no selection) ，無突變(no mutation) ，無遺傳漂變(no genetic drift) ，無減數分裂趨勢 (no meiotic drive) ，無遷移(no migration) ，且是逢機交配(random mating)的大族群(large population)

影響族群內對偶基因頻率與基因型頻率的因子 • 天擇(Natural selection) • 天擇適者生存，不適者淘汰的過程。 • 天擇是改變對偶基因頻率的主要因素，因為天擇的結果使某種基因型的個體減少，因而改變原有的對偶基因頻率。天擇分兩大類: • 部份篩選(Partial selection) 經環境的篩選，有部份的個體被淘汰，此淘汰的過程是漸進且緩慢的。

例如A_的個體產生100個子代，在某環境下，這100個子代皆全部長大，且能生育後代。 若aa個體也生100個子代，在某環境下，只有的個子代會長大，生育後代。 • 以W表適應值(adaptive value or fitness) • W:某種基因型的個體可以適應者佔全部的比例 • 我們以s表篩選係數(selective coefficient) • s :表某種基因型的個體被淘汰者佔全部的比例 • W+s= 1··············· (1) 此例中A_的個體W= l s=0 aa的個體W= 0.8 s=0.2 • 若天擇是淘汰隱性對偶基因，淘汰前後，對偶基因頻率的變化:

基因型總數 AA Aa aa 篩選前p2 適應值1 篩選後， 2pq q2 1 l-s 2pq q2(1-s) p2+2pq+q2二I p2+2pq+q2 (1-s)二1-sq2

由於p+q=1, p=l-q 上表改寫成以q代替p

篩選後Aa產生的a配子佔全部的比例：q(1-q)/1-sq2 aa產生的a配子佔全部的比例：q2(1-s)/1-sq2 全部a的頻率： q(1-q)+ q2(1-s) /1-sq2=q-sq2/1-sq2 q0表親代對偶基因a頻率 q1表篩選一代後對偶基因a頻率 q1＝ q0-sq02/1-q02 上面所舉的例子中，若要知道篩選一代後allele a頻率: q0=0.5， s=0.2，由公式(2)可計算 q1= [0.5-0.2X0.52] / [l-0.2X0.52]=0.4737 若要再計算由親代到子代間，對偶基因頻率的改變，可將公式 (2)再推演成公式(3) • q = q1-q0 = -sq02 (1-q0) /1-sq02···············(3) • 公式(3)可計算每一代篩選中q的改變量上例中可算出q = -0.0263 不同的s值代表族群的不同趨勢，當S很小(表淘汰少)  q 愈趨近於零

完全篩選(Complete selection) • 經環境的篩選，基因型aa的個體，完全被淘汰，我們稱這種個體帶有致死基因 • aa個體的s=l, 子代的基因型剩AA， Aa • 若天擇是完全淘汰，淘汰前後，對偶基因的變化如下:

要計算篩選後，任何一代對偶基因頻率變化，可推演成公式(4) qn=qo/l +nq0····(4) q0 :篩選前某隱性基因的頻率 qn :經n代篩選後該隱性基因的頻率上例中經過一代 q0=0.5, n=1 q1=0.5 /[1 + (1 X 0.5) ] = 0.33 若要計算由q0變成另一值qn需要經過幾代，可將公式(4)改寫成: n = 1/qn- 1/q0…………(5) 假設q0=0.5 '請問要達到qn=0.33需要經過幾代? n = 1/0.33 - 1/0.5 = 1 : 1 • 適者的條件並非絕對的，而是由環境來決定何者為適者。

一種胡椒蛾(pepper moth) 野生種A_:外表淡胡椒色突變種aa :外表黑色 • 19世紀胡椒蛾都棲息在長有地衣的樹或石頭上。蛾的顏色與背景很相像，不易被鳥發現，故以胡椒色蛾居多。 • 20世紀中葉，工業的污染造成地衣死亡，樹幹石頭又保持原來的暗色，於是黑色的蛾居多。 • 近年來防治污染，黑煙排放量減少，地衣又長出，淡色蛾的比例又提高。 • 由此例可看出黑色蛾並非永遠優於淡色蛾，所謂“適者”是視環境、時間、地點等來決定。 • 對偶基因頻率會隨環境而變化，此變化會經天擇而改變。

突變(Mutation) • 突變(mutation)的結果使原有對偶基因(allele)變成新的對偶基因如allele A→allele a 。於是對偶基因頻率與基因型頻率都發生改變。 • 引起突變的原因:包括自然突變及誘導突變，例如化學物質、x ray 、紫外線等 • 突變的影響 • 自然突變非常低，約1/1000～1/百萬，故自然突變對對偶基因頻率的影響很小，必須經過很長的時間，才能看出突變對對偶基因頻率的影響。 • 突變主要是產生“新的對偶基因(new alleles) ”，然後由『篩選』來決定那一種“對偶基因”得以保存下來。 • 能適應環境的突變個體才能保存下來。突變會發生，也會再變回

u : allele A變成a的突變率 v : allele a變成A的突變率野生型→突變型，稱為正向突變突變型→野生型，稱為回復突變 • 對偶基因A和a的頻率會受u和v影響 • 假設原族群對偶基因A的頻率是p ，對偶基數a的頻率是q。當族群達到穩定平衡時:

突變與篩選共同作用(Combined effects of mutation & selection) • 自然界突變與篩選共同作用造成對偶基因的改變 • 例如長期使用抗生素會造成抗藥性細菌愈多。原因是:具抗藥性品系經抗生素的篩選留下，又經繁殖使數目增加。此例中突變是自然產生，抗生素只是一個篩選劑而非突變劑 • 突變是將一個對偶基因變成另一個新的對偶基因。 • 篩選是將某一對偶基因由一接群中淘汰 • 當突變與篩選共同作用達到一個平衡時: 突變產生的新allele數目=篩選淘汰的allele數目。若allele a是一個不利生存的對偶基因，在篩選中會被淘汰，達平衡時，突變率(u) =淘汰率(sq2) u = Sq2 q2 = u/s q = √u/s

例:Allele A變a的突變率6x10-5，基因型aa的適應力=0.2 當達到突變一天擇平衡時， allele a的機率? W=0.2 s=1-0.2=0.8 q=√u/s= √(6 X 10-5/0.8) = 8.66 x 10-3 • 例假設某種遺傳疾病由正常突變成隱性致死基因的突變率是 6x 10-6，請問達突變一天擇平衡時，該致死基因的頻率? q=√u/s，當突變是致死基因時 s = l 完全淘汰，無適應性。 q=√u/1=/√6x10-6 = 2.449 x 10-3

遷移(Migration) • 定義：遷移是指一族群中有生物個體或配子移進移出 • 影響遷移是讓兩個原本隔離的的族群間有基因流通，遷移是演化的一個動力。 • 例如：歐洲ABO血型的B allele:由東到西是呈一種梯度變化，在中亞最高，愈往西愈低，到西班牙東北達最低，這是因蒙古人遷移到歐洲而造成的 • 人類細胞表面的HIV病毒受器( receptor) • HIV病毒會感染人類是因白血球細胞表面有CCR5受器，病毒表面有外套膜會與細胞表面的CD4結合，之後外套膜又會與CCR5受器結合，誘導病毒外套膜與細胞膜融合而進入細胞

有的人突變帶CCR5-32 allele (有32個base缺失) ，製出的受器不完整， HIV病毒無法進入細胞，不會變成 AIDS • CCR5-32 allele可能源於18世紀歐洲東北的高加索族群，後來往西擴散，東北頻率最高，往西往南遞減 • 基因流動稱遷移壓力( migration pressure) • 指一個族群中，失去某些allele或有某種外來的allele進入，而改變原有對偶基因頻率，遷移與突變都會造成對偶基因頻率的增加或減少 • 基因流動的結果使族群之間的差異:變小 • 篩選的結果會使族群問的差異:變大 • 篩選使族群在不同地理區域更能適應該地理區的環境，生物若由於地理隔離且無遷移(無基因的流動) ，長久之後就可能產生新種

遺傳漂變(genetic drift) • 定義：生物代代相傳，某一對偶基因頻率雖然保持相當穩定，仍有一些差異產生，此種差異的輻度稱為遺傳漂變(genetic drift) • 影響：在一個很大的族群中，遺傳漂變的影響很小，可忽略。在一個小的族群中，遺傳漂變的影響較大 • 造成遺傳漂變的原因是因逢機交配時，不是很平均，有時會有一些偏差 • 例如: AaXAa交配生的後代，理論上AA: Aa: aa= 1 : 2 : 1 子代數目愈多愈接近1 : 2 : l 若子代數目少，假設第一代生下的AA、Aa多， aa少，於是第二代，第三代繼續下去，A佔的愈多， aa愈少，可能到第十代時，A佔90% 以上，即f(A)愈高， f (a)愈低 • 這種對偶基因機率的變化稱為遺傳漂變，造成遺傳漂變的原因多半是因族群小

造成遺傳飄變的兩種情況 • 創始者作用(founder effect) • 某一族群內，少數幾個個體移民到某一孤島或與外界隔離的地區，經繁衍產生新族群，於是新族群與母族群之間具有不同的基因池，且新族群的對偶基因頻率與母族群間也有差異，造成的一種遺傳漂變。 • 例如美國賓州一個荷蘭村，起源於少數幾個祖先他們的生活與外界隔離，不與外界通婚，全村17000人，約有13%帶有某種同型隱性對偶基因，外表矮小，具有額外小指頭。雖此基因也出現在世界其它地區，但以該區出現的機率最高，可能是祖先中有數人帶有這種對偶基因，經長期互相通婚，造成對偶基因頻率的差異。

族群瓶頸(population bottleneck) • 某族群因某因素(非天擇造成) ，使人口急速減少造成的一種遺傳漂變，例如19世紀，加州沿岸的海象被大肆屠殺，只剩20頭， 19世紀末，美國與墨西哥政府保護政策，而使海象的數量又增加為3萬， 124隻海象作遺傳分析，發現有21個基因座都是同型結合的。顯示在經過這種族群瓶頸的過程，使海象的遺傳差異性變小，適應性變差，此外海象是一夫多妻制，也可能造成海象族群中同型結合的機會

第十章族群遺傳 (Population Genetics)