Citocinas y Quimiocinas

1. Citocinas y Quimiocinas

2. Definición • Productos secretados por las células de la inmunidad } mediadores inmunes solubles • Se producen en respuesta a microorganismos y otros antígenos. • En fase de activación: estimulan crecimiento y diferenciación de los linfocitos. • En fases efectoras: activan diferentes células efectoras para la eliminación de m.o. y antígenos.

3. Efectos sobre: crecimiento, movilidad, diferenciación o función de células blanco. • Según su origen: • Monocinas CITOCINAS • Linfocinas QUIMIOCINAS • Propiedades comunes: • productos de secreción • péptidos y glicopéptidos • bajo peso molecular: 6,000-60,000 • Cientos de citocinas identificadas

4. Características comunes • Bajo peso molecular • Productos de secreción celular (glicosilados) • Regulan la respuesta inmune e inflamación • Producidas transitoriamente y actúan localmente • Tiene múltiples funciones (superpuestas) • Actúan en red, induciendo o inhibiendo el efecto de otras citocinas.

5. Citocinas • Moléculas peptídicas:comunicación intercelular • Papel regulador: • Respuestas inflamatorias • Mecanismos inmunes inespecíficos • Respuestas inmunes específicas • Desarrollo embrionario y diferenciación celular • Cicatrización vs. Reparación • Hemopoyesis

6. Origen • Linfocitos Linfocinas • Monocitos/Macrófagos Monocinas • Mastocitos/Basófilos • Eosinófilos • Células endoteliales (vasos sanguíneos)

7. Multifuncionalidad • Pleiotropismo • Redundancia • Efectos • autocrino-paracrino-endocrino • La respuesta depende de su concentración local, de la presencia simultánea de otras citocinas y del estado de activación de la célula.

9. Funciones • Dependientes de: • la célula que las producen • la célula blanco • Categorías: • Interferones • Factores estimuladores de colonias (FEC-CSF) • Factores de necrosis tumorales (TNF) • Interleucinas (IL- ) • Quimiocinas

10. Funciones • Estimulación de crecimiento celular (factores de crecimiento) HEMATOPOYESIS • Respuesta inmune adoptiva • Proinflamación • Inmunosupresión

12. Receptores • Las citocinas se enlazan a receptores específicos presentes sobre la célula “blanco”, generan una señal que es enviada al interior. • Activación de tirosina-kinasas: formación de un complejo receptor • Alteran metabolismo y comportamiento de la célula blanco por fosforilación de las kinasas.

13. Receptores

18. Interferones • Interfieren con la replicación viral • Alfa (IFNa / αIFN) • Leucocitos • Beta (IFNb / ßIFN) • Fibroblastos • Gamma (IFNg / IFN) • Linfocitos T activados

19. Factores estimuladores de colonias • Contribuyen al crecimiento y diferenciación de diversos elementos de la médula ósea. • Nombrados por el elemento al que apoyan • G-CSF → Granulocitos • M-CSF → Macrófagos • GM-CSF → Granulocitos y Macrófagos • IL-3 → estimula precursores hematopoyéticos Sc-F "stem cell factor" causa diferenciación a GR, GB y Plaquetas

20. Interleucinas (IL) • "comunicación entre" • poblaciones de leucocitos • Origen: monocitos/mΦ, linfocitos T, B

21. Tres moléculas relacionadas estructuralmente IL-1α, IL-1ß IL-1 Ra (inhibidorendógeno) Actividadesbiológicasiguales a las de TNF α e IL-6 (Redundancia) FUNCIÓN PROINFLAMATORIA Producida por macrófagos y cél. dendríticas, CPA. Célulasblanco: Linfocitos T: activación, expresión de receptores IL-2 e IFN-γ, inducción de linfokinas Linfocitos B: proliferación Macrófagos: induce producción de prostaglandinas, IL-1 y quimiocinas. Adipocitos: ↑lipólisis Célulastumorales: citotoxicidad Fibroblastos: induce colagenasas Hepatocitos: induce proteínas de faseaguda IL-1

22. En inflamación: funcionesdirectas funcionesindirectas Induce fiebre, letargia y shock Induce liberación de Prostaglandinas Estimula linfokinas: IL-2, IL-3, IL-4, IFN, TGFß, G-CSF y GM-CSF Promueve efecto citotóxico en las células efectoras Sinergiza con CSFs para ↑ células inflamatorias en M.O. IL-1

23. Diferentes estadíos Respuesta Inmune Proceso inflamatorio Resolución Artritis reumatoidea: altos niveles de IL-1 en las articulaciones Inhibida por: glucocorticoides IL-4. IL-10 IL-13 TGFß PGE2  expresión de IL-1  expresión de IL-1Ra Único mecanismo natural IL-1

24. Factor de crecimientoautocrino y paracrinosecretadopor los linfocitos T activados y es esencialpara la proliferaciónclonal de lascélulas T. Función: RESPUESTA INMUNE ADOPTIVA Producidapor: Linfocitos T TH2 NK CTL Aumenta la expresión de otras linfocinas IFN IL-1 Proliferación de T activadas Apoptosis de T después de suactivaciónprolongada Sinergia con otras ILs Diferenciación de B a célulasecretora de Igs Aumentaactividad de células NK y CTL Aumentacitotoxicidad de MΦ IL-2

25. Estrechamente relacionadas Origen: células T activadas, células cebadas y un subgrupo de NK. Función: Promueve la producción de IgE Expresión de receptores FCε Crecimiento y función de mastocitos y eosinófilos Inducción de T a TH2 Suprimen el desarrollo de TH1 Promueven actividad de CTL Proliferación de células B Expresión de MHC-II Inhibe la producción de monocinas IL-4 e IL-13

26. Factor de crecimiento y diferenciación de eosinófilos. Origen: células Th2 Función: patogenia de enfermedadesalérgicas y asma infeccioneshelmínticas Induce al basófiloparaliberarhistamina y leucotrienos. IL-5

27. BIOACTIVIDAD DE IL-1, FNT e IL-6

28. IL-7 PRODUCCIÓN DE LINFOCITOS T

29. Otras Interleucinas

30. IFN-I: alfa y beta Protegen contra infeccionesvirales y favorecen la inmunidadcelularfrente a m.o. intracelulares. Inhibereplicación viral Aumenta la expresión de MHC-I Estimula el desarrollo de Th1 (IL-12) Inhibeproliferación de células (linfocitos) Fuentes: Macrófagos, neutrófilos y otrascélulassomáticas INTERFERONES

31. IFN-II (MAF) Mediador principal de la inflamación ProducidoporLinfocitosTactivados: linfocitosgranulares (Th1), CD8 y NKa. Atractor y activador de Macrófago. Aumenta acción microbicida del Macrófago. Induce diferenciación de T CD4 vírgenes a Th1. Actúa sobre LB favoreciendo IgG Activa neutrófilos y estimula actividad citolítica de NK ↑ TNF e IL-1↓GM-CSF INTERFERÓN-

32. Factor transformador del crecimiento Estimula crecimiento de células in vitro. Desarrollo embrionario Regula reparación y regeneración de tejido Isoformas: ß1, ß2 y ß3 Alta concentración en plaquetas macrófago Linfocitos T, B fibroblastos cél. endoteliales osteoclastos y osteoblastos astrocitos cél. microgliales TGF-ß1

33. Quimio-atrayente de leucocitos Induce angiogénesis Controla producción de otras citocinas Causa depósito de matrices extracelulares Disminuye la degradación:↓ proteasas PRINCIPAL EN LA CURACIÓN DE HERIDAS Puede actuar como autocrina para aumentar su propia producción Aumenta cicatrización y fibrosis Lado oscuro de la reparación tisular. TGF-ß1

34. Factor de necrosis tumoral Producida en macrófagos y linfocitos T Necrosis a tumores (caquectina) Relacionado con TNF-ß de los linfocitos (linfotoxina) Facilita la activación de macrófagos y liberación de IL-1 Síntesis de proteínas de fase aguda: PCR, Proteína A amiloide, fibrinógeno. Promueve angiogénesis Produce necrosis hemorrágica y apoptosis tumoral Toxicidad sistémica? TNF

35. Quimiocinas • Quimioatrayentes y activadores en muchos eventos inflamatorios y de reparación tisular. • Atracción y activación de macrófagos y PMNs, angiogénesis y fibrogénesis • Más de 50 miembros conocidos. • Subgrupos por CC (cisteína conservada) • CC (beta), CXC (alfa), XC (gamma)-linfotactina- y CX3C (delta) -fractalkina o neurotactina-

36. Quimiocinas: actividades biológicas • Dependen de las condiciones de secreción, del receptor y de las células blanco. • Dos categorías funcionales: • PROINFLAMATORIAS • Quimiotaxia, fibroplasia, angiogénesis • Inflamación alérgica, liberación de histamina • HOMEOSTÁTICAS • Mantenimiento de tejidos normales • Desarrollo nervioso y cardíaco • Formación de centros germinales (linfocitos B)

37. Quimiocinas: interacciones biológicas • Algunos patógenos han manipulado las QQ o sus receptores para su propio beneficio. • Ejemplos: • VIH-1 se une a las células CD4 pero necesita receptor de QQ para penetrar e infectar (CXCR4 y CCR5) • VHH-8 utiliza los receptores para CC y CXC • Supresión de IFN-α y promoción de la replicación de CMV.