Treatment of androgen suppression adverse effects: metabolic syndrome

1. Treatment of androgen suppression adverse effects: metabolic syndrome Baldelli Roberto Unità Operativa Dipartimentale di Endocrinologia

2. Unità Operativa di Endocrinologia Trattamenti oncologici: due tipi di end points • Effetti del trattamento sulla neoplasia: • risposta completa • risposta parziale • durata della risposta • Effetti del trattamento sul paziente: • tempo alla progressione • sopravvivenza • qualità della vita

3. Unità Operativa di Endocrinologia ….. PAZIENTI ONCOLOGICI ….. Impatto della malattia Impatto del trattamento

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5. Unità Operativa di Endocrinologia Fatigue: contributing factors La “fatigue” è una sindrome che affligge un gran numero di persone colpite da tumore e sottoposte a trattamenti antitumorali. È una condizione soggettiva spesso più invalidante del dolore, della nausea e della depressione, descritta dai pazienti in vario modo utilizzando aggettivi come “affaticato, indebolito, esausto, spossato, sfiancato, stanco, intorpidito”. Alcuni pazienti percepiscono la fatigue come un’alterazione psicologica – ad esempio perdita di concentrazione e di memoria o mancanza di volontà o del desiderio di compiere qualsiasi cosa. Più dell’80% dei pazienti oncologici mostra questi sintomi, specie nel corso di trattamento radio o chemioterapico o dopo interventi chirurgici.

6. Unità Operativa di Endocrinologia • Alterazioni nel metabolismo dei carboidrati• Insulino-resistenza, alterazione della tolleranza ai carboidrati • Alterazioni del metabolismo proteico (con conseguente peggioramento della forza muscolare)• Ridotta sintesi proteica • Aumentato catabolismo proteico • Produzione di fattori endogeni che determinano aumentato catabolismo proteico • Alterazioni del metabolismo dei lipidi • Nausea, vomito, malassorbimento • Anemia • Aumento del consumo energetico a riposo • Alterazioni del sonno • Modificazioni della composizione corporea

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10. Unità Operativa di Endocrinologia Ruolo del testosterone

11. Composizione corporea Unità Operativa di Endocrinologia Ormoni con effetti sul tessuto adiposo Ormoni anabolici GH IGF-I Testosterone Glucocorticoidi Insulina Ormoni tiroidei Catecolamine Massa magra Massa grassa

12. Unità Operativa di Endocrinologia Effetti del testosterone sul tessutoadiposo • ↑lipasi ormono-sensibile • ↓ proliferazione e differenziazione dei pre-adipociti • ↓ uptake dei trigliceridi • ↓ lipoprotein lipasi • ↓ tessuto adiposo viscerale

13. Unità Operativa di Endocrinologia Che cosa è la sindrome metabolica ?

14. Obesità (Centrale) Dislipidemia Aterosclerosi Malattia Cardiovascolare Insulino- Resistenza iperinsulinemia IGT ipertensione Diabete Tipo 2 Unità Operativa di Endocrinologia Sindrome Metabolica

15. Unità Operativa di Endocrinologia The Dark Side of the Moon, in italiano "Il lato oscuro della Luna", è un concept album del gruppo musicale britannico Pink Floyd, pubblicato il 17 marzo 1973, negli Stati Uniti dalla Capitol Records e il 24 marzo dello stesso anno nel Regno Unito dalla Harvest Records

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17. Metabolic Syndrome Diabetes Mellitus Cardiovascular Disease Unità Operativa di Endocrinologia

18. Metabolic Syndrome Unità Operativa di Endocrinologia

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23. Unità Operativa di Endocrinologia Più del 50% dei pazienti con carcinoma della prostata in ADT presentano un quadro clinico e laboratoristico di sindrome metabolica rispetto al gruppo di pazienti non trattati ed al gruppo di controllo. L’iperglicemia e l’obesità addominale sono le condizioni più frequenti.

24. Unità Operativa di Endocrinologia Pazienti con cancro della prostata sottoposti a ADT Alterata produzione di adipochine Riduzione della LBM Aumento della FBM Aumento del grasso sottocutaneo e viscerale INSULINORESISTENZA

25. Unità Operativa di Endocrinologia Insulin resistance

26. Unità Operativa di Endocrinologia Interferenza dell’azione dell’insulina sulle cellule bersaglio Resistenza insulinica Iperglicemia Intolleranza ai carboidrati DIABETE

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28. Unità Operativa di Endocrinologia “..there is clear evidence that ADT improves disease-free and overall survival only under two conditions: (i) in combination with primary radiation for locally advanced or high-risk diseases and (ii) as an adjuvant therapy for positive lymph node diseases after prostatectomy. On the other hand, it should be recognized that ADT can adversely affect not only traditional CV risk factor (including serum lipoproteins, insulin sensitivity, and obesity) but also sexual life, being associated with reduced libido and erectile, ejaculatory, and orgasmic disorders. Conclusions.  Physicians should weigh the risk/benefit ratio before prescribing ADT..”

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32. Unità Operativa di Endocrinologia 26 pts. with recurrent or locally advanced prostate cancer trated with leuprolide for 12 months.

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38. Unità Operativa di Endocrinologia leuprolide preferentially increased subcutaneous fat mass in our subjects, whereas the visceral fat accumulation is more closely associated with the metabolic syndrome. leuprolide was found to significantly increase adiponectin levels but cross-sectional studies have reported that low adiponectin levels are associated with features of the metabolic syndrome. leuprolide did not significantly alter C-reactive protein levels, whereas the metabolic syndrome is associated with elevation of C-reactive protein and other markers of inflammation.

39. Cardiovascular Disease Unità Operativa di Endocrinologia

40. Cardiovascular Disease Unità Operativa di Endocrinologia

41. Cardiovascular Disease Unità Operativa di Endocrinologia The current systematic review and metanalysis has shown that low endogenous testosterone levels are associated with both all-cause and CVD mortality.

42. Unità Operativa di Endocrinologia Terapia per la sindrome metabolica ? Dislipidemia Statine Insulino resistenza Insulino sensibilizzanti Diabete Antidiabetici orali + insulina CVD Terapia specifica Sovrappeso/Obesità Dietoterapia/esercizio fisico

43. Unità Operativa di Endocrinologia Come valutare lo stato di insulino sensitività HOMA index Turner and colleagues proposed the homeostatic model assessment (HOMA) to provide an index of insulin sensitivity. This approach, which relies on the product of fasting plasma glucose (FPG) and fasting plasma insulin (FPI) concentrations, has been evaluated in several recent studies and it has been shown to provide a reasonable estimate of tissue sensitivity to insulin. The HOMA index formula is: HOMA-IR = 22.5/(FPI x FPG) = constant/(FPI x FPG).

44. Unità Operativa di Endocrinologia Come valutare lo stato di insulino sensitività A composite measure of whole-body insulin sensitivity that encompasses both hepatic and peripheral tissues can be derived by combining the preceding insulin sensitivity index (ISI) during the OGTT with that obtained during the basal state; the latter primarily reflects hepatic insulin sensitivity. This composite whole-body ISI during the ISI composite (OGTT) is shown by the following formula: ISI composite (OGTT) = 10.000 ____________________________________________________________ √ (FPG x FPI) x (mean OGTT glucose concentration x mean OGTT insulin concentration) where 10.000 simply represents a constant that allows one to obtain numbers ranging from 0 to 12.

45. Unità Operativa di Endocrinologia Come valutare lo stato di insulino sensitività The Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI) (29) is identical to the simple equation form of the HOMA model in all comparative respects, except that QUICKI uses a log transform of the insulin glucose product: QUICKI = 1/[log(FPI) + log(FPG)] = 1/[log(FPI x FPG)]

46. HOMA ISI QUICKI Unità Operativa di Endocrinologia Come valutare lo stato di insulino sensitività

47. Unità Operativa di Endocrinologia • BMI • Glicemia/insulina a digiuno e 2 ore dopo colazione (ISI index) (OGTT) • BP (ABPM) • Composizione corporea (fat/lean) - impedenziometria • Colesterolo tot., HDL, LDL, trigliceridi • (citochine ??) • Testosterone Visit Metabolic panel Visit + metabolic panel Every three months In basal condition

48. Unità Operativa di Endocrinologia Grazie per l’attenzione! Le modifiche metaboliche associate all’ipogonadismo sono determinanti nel definire il “complesso sindromico” Tali modifiche coinvolgono pienamente il sistema endocrino metabolico provocando evidenti ricadute sul rischio cardiovascolare e sulla qualità di vita (funzione sessuale)

49. Unità Operativa di Endocrinologia Grazie per l’attenzione! Stretta collaborazione tra oncologi ed endocrinologi rende possibile un miglior utilizzo del farmaco ed una migliore qualità di vita per il paziente oncologico

50. Unità Operativa di Endocrinologia Grazie per la collaborazione UOSD ENDOCRINOLOGIA Appetecchia Marialuisa Baldelli Roberto Barnabei Agnese Rota Francesca Paoloni Antonella