解读药品生产质量管理规范（ 2010 年修订）

解读药品生产质量管理规范（2010年修订） 北京市药品监督管理局药品认证管理中心孔力 2011年6月

主要内容 一、持续实施GMP的重要性二、新版GMP修订的背景与过程三、新版GMP的主要变化及特点四、新版GMP的主要内容和要求药品生产质量管理规范

一、持续实施GMP的重要性 • GMP建立的背景 • GMP的基本概念 • 实施GMP的目的 • GMP对药品生产企业的重要性

GMP建立背景——“反应停”事件 • 1961年发生了震惊世界的“反应停”事件，这是上世纪波及世界的最大的药物灾难事件。 • “反应停”事件促使了GMP的诞生。1963年，美国FDA颁布了世界上第一部《药品生产质量管理规范》，从此，GMP在世界各国或联邦组织得到不断更新和发展。

全称：《药品生产质量管理规范》 GMP——Good Manufacturing Practice 概念：良好生产制造规范内涵：贯穿于生产全过程，并应用科学、合理、规范化的条件和方法来保证能够生产出优良药品的一整套科学管理方法。 GMP的基本概念

实施GMP的目的——保证药品质量 药品生产过程最易发生的质量风险是什么呢？污染！混淆！人为差错！阻止阻止阻止阻止

GMP对药品生产企业的重要性 • 认证——未达到GMP要求的企业，不得从事药品的生产。 • 再认证——不符合GMP要求的，由药品监督管理部门监督企业进行整改，整改期间收回《药品GMP证书》，不得从事药品的生产、销售。

二、2010版GMP修订的背景与过程 • 中国GMP的历史沿革 • 2010版GMP修订的背景 • 2010版GMP修订的过程

1982年，中国医药工业制定了《药品生产质量管理规范》，并在医药行业推行1982年，中国医药工业制定了《药品生产质量管理规范》，并在医药行业推行 1988年3月17日，卫生部颁布GMP 1992年，发布修订版 1999年，新成立的国家药品管理局颁布现行版GMP （1998年修订） 1.中国GMP的历史沿革

2.GMP修订的背景 10 药品监督管理的严峻形势国内制药企业实施GMP现状国内制药行业的生存环境国外当代药品生产的新特点

a.药品监督管理的严峻形势 • 2006年，“齐二药”—掺假辅料鱼腥草注射剂—不良反应严重～药品标准偏低 • 2007年，“欣弗”——F0值＜8～无菌保障不够人免疫球蛋白（广州佰易事件）——问题原料“甲氨蝶呤”——交叉污染刺五加注射液——运输环节断档 • 2009年，糖脂宁胶囊——擅自改变处方工艺江苏延申——疫苗中非法添加稳定剂狂犬疫苗——地下窝点造假双黄连注射液——临床滥用

b.国内制药企业实施GMP现状 GMP流于形式：现代化的厂房设施，原始的管理方式；各项制度形同虚设，仅为GMP认证而制定；质量管理人才流失严重，其作用也仅为通过认证。主要表现：“三重三轻” 重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才。 12

c.国内制药行业的生存环境 13 低水平重复、新产品匮乏，更新速度过缓利润空间日趋压缩、行业竞争日趋激烈出口原料药为主、制剂稀缺—待人作嫁衣质量管理体系整体落后于其他行业、落后于其他国家

d.国外当代药品生产的新特点 14 原辅料品种繁多、剂型丰富多彩生产高度机械化、技术装备精密复杂质量管理标准化、生产管理法制化产品质量持续稳定、生产过程严密可控

3.2010版GMP修订的过程 修订前的准备——2005年，国家局开展国内外GMP标准对比调研： • 回顾我国实施GMP的情况 • 阐述先进国家和WHO现行cGMP现状与特点 • 对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出建议

GMP修订的过程 • 2009年5月调研吉林、陕西、四川和江苏无菌制剂、生物制品、中药制剂 • 2009年7月部分省的企业讨论 • 2009年9月颁布征求意见稿 • 2009年11月讨论修订 • 2009年12月颁布征求意见稿 • 2011年2月12日正式颁布，3月1日实施

三、新版GMP的主要变化及特点 • 2010版与1998版的对比: 变化多样、重点突出 • 新版GMP的主要特点： “三个强调、两项关注”

2010版与1998版的对比

新版GMP的主要特点-三个强调 “三个强调”： • 强调整个质量管理系统的系统性和流程性 • 强调验证是质量保证系统的基础，将对验证的要求贯穿各个章节 • 强调风险控制是各个关键环节的控制目标各章节的原则明确，具有较高的指导性、可操作性和可检查性。

新版GMP的主要特点-两项关注 ※新版GMP非常关注药品生产企业质量管理体系的建立和完善，并对此提出更加细致的要求，赋予质量管理、质量控制新的内涵和责任。比如，将变更控制、偏差处理、风险管理、纠正预防（CAPA)、OOS处理、质量回顾等内容作为专门的章节放到质量保证和质量控制体系中。

新版GMP的主要特点-两项关注 ※新版GMP非常关注人员的作用，强调关键人员必须为企业专职人员，并提高了对相应人员的资质要求。如：对企业负责人、生产负责人、质量负责人、产品放行人而言，其学历由原来的大专提高到本科以上。对产品放行人的专业要求更具体，必须既从事过药品生产，又从事过质量管理，并具备3~5年的管理经验。

四、新版GMP的主要内容和要求 • 新版GMP修订的指导思想 • 新版GMP修订的原则 • 新版GMP的核心控制内容 • 新版GMP章节解读——简介

1.新版GMP修订的指导思想 在1998版基础上进行完善与提升参照国内制药工业发展的整体技术水平突出药品生产过程的关键要素和环节纠正药品生产质量管理形式化的现象

2.新版GMP修订的原则 27 结构严谨、责权分明、概念清晰语言平实、方法科学、关注指导

3.GMP的核心控制内容（1） a.生产工艺的实现：生产工艺、工艺验证、批生产记录与生产过程控制 b.生产管理的实现 • 内部供应链的建立与运行 • 公用系统的可靠保证 • 设备稳定、持续的运转 • 生产计划体系规范、有序 • 生产工艺准确、可重复

GMP的核心控制内容（2） c.污染与交叉污染的控制 • 设备清洗、存放与使用的方法 • 清洁程序的验证 d.质量控制结果的一致性和可重现性 • 质量标准的建立与方法学验证 • 实验室检验操作严密、可控 • 质量保证机制的建立与有效运行 • 全员GMP意识、培训到位 • 生产运作系统的绩效测量与控制

4.新版GMP章节解读——简介 • 修订目的 • 主要内容 • 新增条款 • 完善内容 • 关键解读

第一章总则（4条） • 原有1条：1；新增2条：2、4；完善1条：3 • 增加了药品质量体系的概念 • 增加了药品质量体系及GMP的控制目标 • 增加了企业执行GMP的“诚信”要求作为本规范执行的基础

阐述本规范的立法依据 阐述本规范的管理目标阐述本规范对企业“诚信” 执行理念与原则修订目的

主要内容 • 规范起草的法律依据 • 规范适用范围 • 规范的管理目标 • 规范的实施“诚信” 原则

原有条款（1条） 第一条　为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。 ——制定依据未变

新增条款1 第二条企业应当建立质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。质量管理体系概念的提出，强调产品质量首先是设计出来的，其次才是制造出来的，将质量管理从制造阶段进一步提出到设计阶段，并将质量扩展到产品周期的全过程，并要坚持持续改进。

质量管理体系的持续改进

新增条款2 第四条企业应当严格持行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。阐述“诚信” 的执行原则，确保本规范执行的基础。

完善条款（1条） 第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求。旨在最大限度地降低药品生产过程的过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产符合预订用途和注册要求的药品。提出《药品生产质量管理》是药品质量管理体系的一部分的概念，并明确本规范的基本控制目标是“四防” ，并作为规范各章节编写的基础和灵魂，贯穿药品生产的全过程。

第二章质量管理 • 四节、11条：5-15条 • 全部为新增，强调了质量管理体系建设的重要性

修订目的 • 阐述药品质量管理的控制目标 • 阐述药品质量管理应具备的管理职责和资源 • 阐述质量保证、药品生产质量管理规范与质量控制的关系，作为本规范编写原则 • 阐述本规范的质量风险管理的基本原则，提出基于质量风险的控制理念的实施要求

主要内容 1.药品质量管理的质量目标2.药品质量管理职责3.药品质量管理的资源4.质量保证的与质量管理体系的关系5.质量保证、药品生产质量管理规范、质量控制的关系与各自控制的范围6.质量风险管理的原则、评价原则与实施要求

第一节原则（3条） • 新增3条 • 明确企业质量管理体系应如何开展建设，所具有的职责，以及相应的权利和义务。

新增条款1 第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预订用途和注册要求。 • 通过制定质量方针、质量目标和质量计划，使质量管理体系的各级组织、人员明确各自的质量义务和承诺，并通过质量计划的落实衡量质量目标的完成情况。 • 通过质量管理体系职能部门制定并完成各自相应的质量目标来实现企业的质量方针。

新增条款2 第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。建立和实施一个能达到质量目标的有效的质量管理体系并保证其能够持续改进，是企业管理者的根本职责；质量管理职责不仅有企业内部人员承担，还应包括企业的供应商、承包商、经销商等相关方。

新增条款3 第七条企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。企业应确定并提供充足、合适的资源，包括人力资源和基础设施。

企业职责

第二节质量保证（3条） 总体要求： • 企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行，应按照适用的药品法规和药品质量管理规范（GMP)及要求。涵盖验证、物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节，并定期审计评估质量保证系统的有效性和适用性。 • 《药品生产质量管理规范》是药品质量管理体系的一部分，是控制药品生产关键方法和手段。

第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证体统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效行。质量保证是一个宽泛的概念，它涵盖影响质量产品的所有因素，是为了确保药品符合其预定用途、并达到规定的质量要求，所采取的所有措施的总合。新增条款1

新增条款2 第九条质量保证系统应当确保：（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经质量授权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。

条款解读 企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行，应按照适用的药品法规和药品生产质量规范（GMP）的要求，涵盖验证、物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节，并定期审计评估质量保证系统的有效性和适用性。质量管理体系质量保证 GMP 质量控制

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