Please look at some pictures……

1. Please look at some pictures……

2. Paterson Institute for Cancer Research, CRC Manchester, UK

7. Any common ground in these pictures? • Chimney!

8. Finding of chemical carcinogen • 1775 Pott 发现烟囱清扫工患阴囊癌 • 1895 Rehn发现染料工人患膀胱癌 • 1915 Yamagiwa, Ichikawa（山极、市川）用煤焦油诱发兔耳皮肤癌 • 1973 Cesare Maltoni 证明氯乙烯可在老鼠引起肝血管肉瘤（angiosarcoma）；1974 John Creech发现氯乙烯引起人同样的肝肿瘤

9. entironment chemical physical biological body genetic immunological hormone Causes of tumor

10. Chemical carcinogen • Summarization • Injury and repair of DNA • Common carcinogens and effect mechanism • origin • kinds • effect mechanism

11. Summarization of chemical carcinogen

12. 一、分类 • 根据对人类的作用分 • 肯定 defined carcinogen • 可疑 suspected carcinogen • 潜在 potential carcinogen • 根据作用机理分 • 遗传毒 • 非遗传毒

13. 根据对人类的作用分 • 肯定 确认 多种动物 • 流行病学 一致结果 多属动物 • 临床 多个实验室 • 科研 量-效关系

14. 根据对人类的作用分 • 可疑 • 接触时间-发癌率关系 • 体外转化、动物实验证据充分 • 个别临床报告但无流行病学证据

15. 根据对人类的作用分 • 潜在 • 结构与被肯定者相似 • 动物实验有某些阳性结果 • 无资料证明对人有致癌性

16. 法国里昂IARC资料 International Agency for Research on Cancer • 833种 • 1组 确认为人致癌物 75 • 2A组 可疑致癌物 59 • 2B组 潜在致癌物 227

17. 法国里昂IARC资料 主席Dr John Higginson和Dr Calum Muir 致癌物5个特征 • 一组人或动物接触某种化合物后，其癌症发生率超过对照组 • 接触该种化合物机会增加，其所引起的癌症也增加 • 癌症发生率与该化合物的剂量有关 • 控制该化合物的接触即直接左右癌症的发生 • 动物诱癌产生与人类相似的肿瘤，同时该化合物在动物体内代谢途径也发现于人体

18. 法国里昂IARC资料 • 肯定 芳香胺 联苯胺 多环芳烃 苯并芘 砷 石棉 黄曲霉毒素 吸烟 氮芥 非那西丁

19. 法国里昂IARC资料 • 可疑 亚硝胺 甲醛 DDT 糖精

20. 法国里昂IARC资料 • 潜在 某些农药 某些激素和药物

21. 美国NCI资料 木材 鼻 木工 皮革 鼻 膀胱 制革 制鞋 镍 鼻 窦肺 冶炼 电解 砷 皮肤 肺 肝 矿冶 杀虫剂 化学 酿酒 石油化工 鼻 咽 肺 皮 煤烟 焦油 肺 咽 皮 矿 化 烟囱 苯 骨髓 染料 油漆 皮鞋 致癌因素 受影响器官 职业

22. 根据作用机理分 • 遗传毒作用 • 直接作用 • 亲电子性，与DNA 直接作用 • 氮芥 烷化剂 • 间接作用 • 体内代谢→亲电子性 • 多环芳烃 芳香胺 • 无机金属 铬 镍（砷）

23. 根据作用机理分 间接作用 前致癌物 precarcinogen 近致癌物 proximate carcinogen 终致癌物 ultimate carcinogen

24. 根据作用机理分 • 非遗传毒作用 • 固态物质 金属（石棉）塑料片植入 • 激素 • 免疫抑制剂 削弱免疫功能 激活潜在致瘤病毒 • 促瘤物 单独不能致瘤如巴豆油 TPA • 其它协同致瘤物

25. 二、来源 • 食物——食物中存在 制备烹调保存时产生 污染 • 亚硝胺类 • 食品添加剂 奶油黄 香料 烟熏糖精 • 贮存时被污染 黄曲霉毒素 • 饮酒

26. 二、来源 硝酸盐 亚硝酸盐 二级胺 胃酸 亚硝胺

27. 二、来源 • 大气污染 工业致瘤物 • 多环芳烃 • 联苯胺 • 甲醛

28. 二、来源 • 吸烟 http://www.kingtown.net/forus/knowledge/shijiwuyanri.htm

29. 二、来源 • 吸烟 丙酮 一种脱漆剂 氨 用以生产地板清洁剂 砒霜 剧毒品 一氧化碳 有害气体 DDT杀虫剂，一种有机氯农药 氰化氢 煤气中的毒素 萘 樟脑丸中的致命成分 焦油 只配用来铺马路的一种臭味物质 尼古丁 杀虫剂

30. 二、来源 • 吸烟

32. 二、来源 • 药物 • 化疗药 甲基苄肼 环磷酰胺 马利兰 长春新硷 6MP 溶肉瘤素 顺铂 阿霉素 氮芥 • 含非那西丁的镇痛药 • 乙底酚 雌激素 黄体酮 避孕药 • 抗生素 氯霉素 灭滴灵 • 抗甲状腺 丙基硫氧嘧啶

33. 三、基本生物学和生化特点 • 致瘤作用与剂量关系 • 成正比 • 积累和协同 summation effect synergistic effect • 较长的潜伏期（人 5～30年）

34. 三、基本生物学和生化特点 • 多阶段作用 • 激发 • 促进

35. 癌变的两阶段学说 1942 Berenblun实验 实验 处理方法 癌肿 • i i i i i i i i i i i i i i +(3/102) • i o o o o o o o o o - • o p p p p p p p p - (1/106) • i p p p p p +(36/83) • p p p p i -

36. 致癌物与促癌物的协同作用 致癌的二阶段学说 致癌物 促癌物 激发过程 促进过程

37. 三、基本生物学和生化特点 • 体内代谢 • 环氧化/羟化 • 氧化 • 还原 激活 • 水解 双重作用 • 结合 解毒 • 脱烷基化

38. 三、基本生物学和生化特点 与体内代谢有关酶类 混合功能氧化酶系统 细胞色素P450, P448 • 10个家族100多个基因 • 存在于滑面内质网和线粒体中 • 对不同类型的化学致癌物有不同作用

39. 三、基本生物学和生化特点

40. RT-PCR方法检测P4502E1 mRNA水平 • 胚胎鼻咽组织8例 100%阳性 • 鼻咽癌活检组织10例 80%阳性 • 鼻咽癌细胞系5株(CNE1,CNE2,HNE1,2,3)体外恶性转化的鼻咽细胞系1株(7429) 100%阳性 • 经DNP处理的胚胎鼻咽组织 表达增加

41. 三、基本生物学和生化特点

42. 将人P4502E1基因导入 NIH3T3细胞 • 筛选出表达人P4502E1基因的细胞株 • DNP诱导 • 人P4502E1基因表达增加

43. 三、基本生物学和生化特点 • 多数有亲电子基团 • 能与细胞蛋白质及核酸的亲核基团共价结合成为大分子加合物（macromolecular adducts） • 多数为G

44. A T G C 7 6 3

45. 四、化学致瘤物的检出 • 流行病学调查 • 长期整体动物测试 • 实验室检查 • 体外培养细胞转化 • Ames实验 • 染色体、DNA损伤

46. 接种细胞 受试物处理 培养 传代 建系 四、化学致瘤物的检出 • 体外培养细胞转化

47. 需组氨酸 缺陷型菌株 野生型菌株 不需组氨酸 四、化学致瘤物的检出 • Ames试验（鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验） 肝微粒体酶 受试物处理 回复突变

48. 受试物1处理 受试物2处理 四、化学致瘤物的检出 • Ames试验（鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验） 接种缺陷型菌株 + - 无组氨酸培养基

49. 四、化学致瘤物的检出 • 染色体、DNA损伤 • SCE（姐妹染色体互换） • MN（微核） • Comet（彗星试验） • 32P-后标记和气相-质谱仪分析 • ELISA

50. 四、化学致瘤物的检出 • 染色体、DNA损伤 • SCE（姐妹染色体互换） • MN（微核） BrdU/IdU