Kathleen A. Grant, Ph.D. Department of Physiology and Pharmacology Wake Forest University School of Medicine Medical Cen

1. Alcohol como Refuerzo Kathleen A. Grant, Ph.D. Department of Physiology and Pharmacology Wake Forest University School of Medicine Medical Center Boulevard Winston Salem, North Carolina 27157-1083

2. Oliver Reed, 61años, actor inglés bebedor excesivo, murió después de enfermarse en un bar. US$435 Cuenta de Reed la noche que murió. 10, 12, 2Número de cervezas negras, ron y whiskeys, respectivamente, que Reed bebió esa noche. 18Número de whiskeys consumidos por el poeta Dylan Thomas la noche que murió. TIME, Mayo 17, 1999

3. El refuerzo condicionado y el estímulo de incentivo se establecen a través de asociaciones aprendidas con el estímulo primario. Refuerzo Cualquier estímulo cuya presentación aumente la probabilidad de la conducta que lo precedió R  S Un estímulo primario que produce inicialmente una conducta de aproximación S  R

4. Refuerzo Pavloviano: La asociación de un estímulo neutro con un estímulo reforzador primario que refuerce la capacidad del estímulo neutro de provocar una conducta Operante: La asociación entre un estímulo y la emisión de una conducta, ya sea para obtener (refuerzo positivo) o evitar (refuerzo negativo) el estímulo en el futuro.

5. Hipótesis Reducción de Ingesta (Wikler y Pescor, 1967) Deprivación de Alcohol Disforia Beber Alcohol Estímulo para Beber Disforia Búsqueda de Alcohol Condicionada Refuerzo Condicionado en el Abuso del Alcohol Incentivo positivo a la motivación (Stewart y cols., 1984) Ingesta de Alcohol Euforia Beber Alcohol Estímulo para Beber Búsqueda de Alcohol

6. Procedimientos Conductuales que Miden elEfecto de Estímulo Reforzador del Alcohol • Autoadministración • Respuestas Fisiológicas Condicionadas • Preferencia de Lugar/Sabor • Autoestimuloción Intracraneana

7. Procedimientos Conductuales que Miden elEfecto de Estímulo Reforzador del Alcohol • Autoadministration Interfase al Computador Palanca Receptáculo de Líquidos Tomado de Roberts y Koob, 1997

9. CONTROL REGULADOR DE LA INGESTA DE ALCOHOL PRECOZ / TARDÍO / SACIEDAD PROCESO PROCESO DE CONSUMO APETITIVO (Búsqueda de Etanol) (Autoadministración de Etanol) Samson y cols, 2000

10. Dualidad del Alcohol en la Función del Estímulo • Efectos del incentivo o refuerzo positivo: Aumento de la conducta asociada con los efectos del alcohol • euforigénico, ansiolítico, lubricante social, más poder • mantiene la autoadministración, establece preferencia por lugar/sabor • Efectos aversivos o de castigo positivo: Disminución de la conducta asociada con los efectos del alcohol • náusea, ataxia, ruborización, resaca, amnesia • disminuye la autoadministración, establece repulsión por lugar/sabor

11. Procedimiento de Preferencia de Lugar Condicionado Fase 1 Fase 2 Fase 3 (prueba) Tomado de Roberts y Koob, 1997

12. Los efectos de una dosis “de cebo” de Alcohol en la Autoadministración de Alcohol Número de sujetos que eligen la bebida alcohólica después de precargas que contenían placebo, 0,25 g/kg de etanol y 0,5 g/kg de etanol. Número de Sujetos 0,0 0,25 0,5 Dosis de precarga de etanol (g/kg) Adaptado de Chutuape y de Wit 1994

13. Concentraciones de alcohol sanguíneo en monos cynomolgus después de 1,0 g/kg de cebado con etanol Escala Bifásica de Efectos del Alcohol Escala Estimulante Alborotado Hablador Energizado Activo Excitado Vigoroso Estimulado Escala Sedativa Inactivo Sedado Decaído Cabeza pesada Pensamientos lentos Perezoso Dificultad para concentrarse Concentración Sanguínea de Alcohol (md/dl) Tiempo después del cebado con etanol (min)

14. Homeostasis Mantenimiento de la “constancia del medio interno” Claude Bernard, 1859 Para la sobrevivencia del organismo, los mecanismos homeostáticos monitorean el ambiente interno y externo y coordinan las respuestas adaptativas, fsiológicas y conductuales. Neuroadaptación Alteraciones en el sistema nervioso que aumentan o atenúan los efectos iniciales del alcohol

15. Cambios en una curva dosis-respuesta con la tolerancia y sensibilización Sensibilización EFECTO RELATIVO Tolerancia DOSIS Adaptado de Wikler, 1973

16. Efecto de Abstinencia del Alcohol Ingesta Total de Etanol Ingesta total media de etanol en gramos por kilogramo durante la sesión operante de acceso limitado de 30 minutos. Ingesta de Etanol (g/kg) Número de Días sin Etanol Adaptado de Heyser y cols., 1997

17. Vulnerabilidad a los Efectos de Refuerzo del Alcohol • Exposición Adolescente • Metabolismo • Género • Antecedentes Familiares de Alcoholismo • Efectos Subjetivos • Estrés

18. Los antecedentes familiares de alcoholismo y la edad de inicio del consumo de alcohol se relacionan con la prevalencia de la dependencia de alcohol [Grant, AHRW, 1998]

19. Vulnerabilidad a los Efectos de Refuerzo del Alcohol Metabolismo Tomado de Wall y Ehlers, 1995

20. Vulnerabilidad a los Efectos de Refuerzo del Alcohol Género Hombre Mujer Estado de Consumo Definición (%) (%) Abstinente Bebedor Previo Bebedor Ligero Bebedor Moderado Bebedor Excesivo Nunca ha tomado 12 tragos en un año Ha tomado 12+ tragos en un año, pero no en el precedente a la entrevista Consume < 0,22 oz de etanol diario (> 1 trago mensual, pero < 3 tragos semanales) Consume 0,22-1,00 oz de etanol diarios (3-14 tragos semanales) Consume > 1,00 oz de etanol diarios (> 14 tragos semanales) FUENTE: Adaptado de Dawson y cols., 1995.

21. Bebedores Excesivos 12-24 tragos/semana N=9 Bebedores Leves 2-4 tragos/semana N=9 30 20 Puntaje 10 0 25 50 75 25 50 75 Pre Pre Vulnerabilidad a los Efectos de Refuerzo del Alcohol Efectos Subjetivos Índice de estimulación (BAES) después de 0,6 g/kg de etanol en bebedores sociales leves y excesivos (Holdstock, King y de Wit, 2000) Tiempo (mins)

22. Vulnerabilidad a los Efectos de Refuerzo del Alcohol Genética Schuckit, M.A. y cols., 1994

23. Líneas Seleccionadas para Preferencia de Alcohol P/NP HAD/LAD Universidad de Indiana SP/SNP Universidad de Cagliari AA/ANA ALKO, Helsinki UCHA/UCHB Universidad de Chile INGESTA DE ETANOL g/kg/día Respuesta de replicar líneas de ratas HAD y LAD a través de 10 generaciones de selección.

24. Vulnerabilidad a los Efectos de Refuerzo del Alcohol Efectos del Estrés El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Estrés = excita  = inhibe Hipotálamo Pituitaria Anterior Glándulas Adrenales Riñones Efectos Metabólicos Adaptado de Spencer y Hutchinson, 1999

25. Efectos de experiencias en etapa precoz de la vida y separación social sobre el consumo de alcohol en monos rhesus adolescentes (N=22). Adaptado de Higley y cols. 1991

26. Shock o Palanca de Alcohol Palanca Inactiva • Reinstalación o Preparación • Administración de alcohol (~100 veces  respuesta a alcohol) • Eventos estresantes(~500 veces  respuesta a alcohol) Adaptado de Le y cols. 1998

27. Representación esquemética de los principales sistemas dopaminérgicos (vistos desde la parte superior de la cabeza). Sistema Mesocortical Sistema Nigrostriatal Sistema Mesolímbico Adaptado de Di Chiara, G. 1997

28. Resumen: • Aprender la definición de un reforzador y un refuerzo.. • Entender algunos procedimientos usados para medir los efectos reforzadores del alcohol. • Entender la naturaleza bifásica del alcohol y la relación de ésta con los efectos reforzadores del alcohol. • Entender el concepto de neuroadaptación y cómo puede influenciar los efectos reforzadores del alcohol. • Aprender acerca de algunos factores de riesgo en el funcionamiento del alcohol como refuerzo. • Aprender acerca de algunas de las correlaciones neuroquímicas del refuerzo del alcohol.